作者：寵物醫(yī)師網(wǎng)編委會(huì)

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導(dǎo)語(yǔ)

幾年前，確診傳腹等于給貓判死刑。

人類新冠藥，竟成貓傳腹克星？

如今，一粒口服藥能讓85%的貓活下去，這是獸醫(yī)學(xué)最震撼的逆襲。

前言

過(guò)去，貓傳染性腹膜炎（FIP）的診斷意味著預(yù)后嚴(yán)重，大多數(shù)貓?jiān)谠\斷后數(shù)天至數(shù)月內(nèi)死亡或被實(shí)施安樂(lè)死。然而，近年來(lái)，F(xiàn)IP的治療取得了顯著進(jìn)展，特別是核苷前體如瑞德西韋（remdesivir）和莫諾拉韋（molnupiravir），它們分別在體內(nèi)代謝為其核苷類似物GS-441524和β-D-N?-羥基胞苷（NHC;EIDD-1931）。病毒蛋白酶抑制劑（GC376和奈瑪特韋（nirmatrelvir）也顯示出作為難治性FIP輔助治療的前景。1-16

在包括美國(guó)在內(nèi)的多國(guó)，獸醫(yī)可合法處方上述藥物（或通過(guò)標(biāo)簽外使用人用藥物）。

盡管部分FIP貓仍需初始支持治療，但多數(shù)患者在啟動(dòng)有效抗病毒治療數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)顯著臨床改善。獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域罕見能將一種“絕癥”轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^(guò)基礎(chǔ)單藥治療實(shí)現(xiàn)85%長(zhǎng)期存活率的案例9,11。

本文綜述這些抗病毒藥的作用機(jī)制、貓?bào)w內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性及FIP治療方案。

摘要

FIP治療的核心進(jìn)展依賴于新型抗病毒藥物，尤其是核苷類似物（如瑞德西韋/GS-441524、莫諾拉韋/NHC）。蛋白酶抑制劑（GC376、奈瑪特韋）作為輔助治療亦具潛力。一線治療首選瑞德西韋或GS-441524（療效與安全性明確），莫諾拉韋/NHC作為二線選擇。本文重點(diǎn)解析藥物機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床給藥方案。

核苷酸和核苷酸類似物

核苷酸和核苷類似物是一類具有多種治療用途的藥物，盡管它們主要用作抗病毒和化療藥物。1?核苷酸（例如瑞德西韋、莫諾拉韋）是前體形式，在核苷結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)或多個(gè)磷酸基團(tuán)，而核苷（例如GS-441524、NHC）則由連接到糖部分的核堿基組成。1?在體內(nèi)，核苷酸類似物通常被代謝以釋放其核心核苷，隨后轉(zhuǎn)化為其活性形式。活性代謝物通過(guò)模擬天然RNA核苷并干擾病毒RNA合成來(lái)破壞病毒復(fù)制。RNA合成最終被破壞的方式各不相同。

瑞德西韋和GS-441524

瑞德西韋是一種核苷酸前體，在COVID-19大流行期間在全球不同地區(qū)被批準(zhǔn)用于人類腸道外給藥以治療SARS-CoV-2。1?,2?瑞德西韋已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，可在美國(guó)用于標(biāo)簽外獸醫(yī)用途（盡管從人類醫(yī)院藥房獲取可能具有挑戰(zhàn)性）；在澳大利亞、新西蘭和英國(guó)也可獲得復(fù)方腸道外制劑。

瑞德西韋經(jīng)歷幾個(gè)水解步驟，形成主要代謝物GS-441524，然后是具有藥理活性的三磷酸鹽GS-443902。21,2?GS-443902作為腺苷類似物，通過(guò)RNA依賴性RNA聚合酶整合到病毒RNA中，導(dǎo)致延遲鏈終止，從而抑制病毒合成（圖1）。21,22,2?,2?在貓中，從瑞德西韋到GS-441524的體內(nèi)轉(zhuǎn)化可能由血液酯酶（而非肝臟代謝）促進(jìn)。2?無(wú)論臨床醫(yī)生是給予瑞德西韋（前體）還是GS-441524（核心核苷），活性三磷酸鹽GS-443902最終都會(huì)破壞病毒復(fù)制（圖1）。

GS-441524在無(wú)特定病原體貓中皮下（n=2）或靜脈（n=2）注射5 mg/kg后的藥代動(dòng)力學(xué)已有描述。?活性三磷酸鹽在外周血單核細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)濃度在72小時(shí)內(nèi)保持在EC50（半數(shù)最大有效濃度）的8至20倍以上，這支持了每日一次皮下或靜脈注射5 mg/kg GS-441524的有效性。?對(duì)3只臨床正常的無(wú)特定病原體貓和患有FIP的貓靜脈注射瑞德西韋后GS-441524的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)也有描述。2?在該研究中，10 mg/kg口服莫諾拉韋、25 mg/kg口服GS-441524和瑞德西韋以及7 mg/kg靜脈注射瑞德西韋產(chǎn)生的血漿濃度均高于已確定的相應(yīng)EC50值，其中GS-441524和瑞德西韋的血漿濃度可持續(xù)超過(guò)24小時(shí)。2?

對(duì)6只臨床感染FIP的貓靜脈注射瑞德西韋后GS-441524的藥代動(dòng)力學(xué)也有描述；單次靜脈注射15 mg/kg瑞德西韋后，GS-441524的平均血漿峰濃度（Cmax）為2632 ng/mL（標(biāo)準(zhǔn)差[SD]862），平均血藥峰濃度的時(shí)間為1小時(shí)（SD 0），消除半衰期為5.14小時(shí)（SD 0.81）。2?

盡管對(duì)貓口服GS-441524的直接藥代動(dòng)力學(xué)研究仍然有限，但結(jié)果數(shù)據(jù)有力地支持了當(dāng)前口服給藥方案的有效性。在文獻(xiàn)中，使用瑞德西韋和/或GS-441524進(jìn)行皮下和口服給藥治療后的緩解率和長(zhǎng)期存活率為77%至96%（表1）。2??12

莫諾拉韋和NHC

莫諾拉韋（EIDD-2801）是核苷類似物NHC（EIDD-1931）的異丙酯前體，可干擾多種病毒的復(fù)制，包括SARS-CoV-2。3?,31由于其互變異構(gòu)能力，莫諾拉韋可以替代胞苷或尿苷，并隨后與RNA中的鳥苷或腺苷配對(duì)。通過(guò)這種方式，莫諾拉韋作為一種誘變劑，導(dǎo)致突變頻率增加到超過(guò)可耐受閾值（即超過(guò)維持病毒存活所需水平的突變率）。這個(gè)過(guò)程稱為“錯(cuò)誤災(zāi)難”，并導(dǎo)致在隨后的RNA合成輪次中產(chǎn)生無(wú)復(fù)制能力的基因組，最終導(dǎo)致病毒死亡。一項(xiàng)顯示莫諾拉韋藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的研究表明其在貓中的使用和安全性是有希望的。2?口服10 mg/kg后，在給藥后前12小時(shí)內(nèi)在所有3只研究貓的血清中均檢測(cè)到低水平的莫諾拉韋，而其NHC代謝物在給藥后12至24小時(shí)檢測(cè)到水平要高得多。

NHC水平在個(gè)體貓之間差異顯著；莫諾拉韋和NHC水平在1.5至9小時(shí)達(dá)到峰值，NHC的水平比莫諾拉韋高10至100倍。在24小時(shí)期間，NHC被更一致且可定量地檢測(cè)到，除了一只貓?jiān)诮o藥后12小時(shí)不再檢測(cè)到NHC（基于檢測(cè)限）。該研究報(bào)告稱，根據(jù)治療前后的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）和血清生化檢查，所有貓均未出現(xiàn)急性器官毒性的證據(jù)；然而，所有3只接受莫諾拉韋治療的貓都表現(xiàn)出不同程度的惡心跡象，包括流涎過(guò)多和/或嘔吐。

圖1.瑞德西韋和莫諾拉韋的簡(jiǎn)化生物合成途徑及病毒作用機(jī)制。瑞德西韋和莫諾拉韋是核苷前體，給藥后水解產(chǎn)生其各自的母體核苷類似物，GS-441524和β-D-N?-羥基胞苷（NHC;EIDD-1931）。這些核苷隨后在細(xì)胞內(nèi)磷酸化形成活性三磷酸鹽（分別為瑞德西韋三磷酸鹽和NHC三磷酸鹽），介導(dǎo)抗病毒活性。作用機(jī)制在此分叉：瑞德西韋三磷酸鹽被RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP）整合到病毒RNA中替代腺苷，在加入另外3個(gè)核苷酸后停止RNA合成。此過(guò)程稱為“延遲鏈終止”。相比之下，NHC三磷酸鹽模擬胞苷和尿苷兩者，導(dǎo)致在連續(xù)的復(fù)制輪次中病毒基因組出現(xiàn)廣泛的突變。這種錯(cuò)誤的積累，被稱為“錯(cuò)誤災(zāi)難”，應(yīng)使病毒失去存活能力。

一項(xiàng)針對(duì)18只接受莫諾拉韋治療的FIP貓的研究表明，莫諾拉韋以10至20 mg/kg q12h的劑量治療家貓F(tuán)IP可能是一種有效且安全的治療方法。1?在這項(xiàng)研究中，18只貓中有3只在第7至9天發(fā)現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）活性升高，但所有貓均在沒有使用任何藥物或停止治療的情況下康復(fù)。1?來(lái)自客戶調(diào)查的非受控?cái)?shù)據(jù)表明，莫諾拉韋作為GS-441524治療失敗后的挽救治療以及作為FIP貓的一線治療選擇是有效的。13

在患有滲出性FIP的貓中，一項(xiàng)對(duì)10只貓使用莫諾拉韋（10至15 mg/kg口服q12h）治療84天的開放標(biāo)簽縱向非劣效性試驗(yàn)表明，莫諾拉韋是治療滲出性FIP的有效抗病毒藥物。1?一項(xiàng)針對(duì)62只接受莫諾拉韋治療的FIP貓的前瞻性臨床試驗(yàn)顯示，77%的貓治療成功，11%復(fù)發(fā)，但所有復(fù)發(fā)貓對(duì)更高劑量的莫諾拉韋均有反應(yīng)。2?最近一項(xiàng)比較GS-441524和莫諾拉韋治療的研究顯示，對(duì)于患有FIP的貓，兩者效果和安全性相似。1?

通過(guò)靶向線粒體RNA，莫諾拉韋/EIDD-1931對(duì)人類RNA和DNA具有固有的誘變性。3?因此，處理藥物時(shí)應(yīng)戴手套，孕婦不應(yīng)處理這些藥物。莫諾拉韋不適用于18歲以下的人類，其在幼貓中的安全性尚未評(píng)估。

盡管初步數(shù)據(jù)表明，使用莫諾拉韋和EIDD-1931進(jìn)行一線治療后的存活結(jié)果可能與瑞德西韋和GS-441524治療相似，但莫諾拉韋增加的不良反應(yīng)和誘變潛力使得作者推薦在可能的情況下，對(duì)新診斷FIP的貓使用瑞德西韋和GS-441524作為一線治療（表2）。

表1根據(jù)貓傳染性腹膜炎（FIP）形式推薦的GS-441524和瑞德西韋治療方案

給藥于禁食患寵，可給予水丸或幾湯匙濕糧，30分鐘后給予正餐。*

靜注時(shí)，應(yīng)緩慢輸注，恒速輸注30分鐘至2小時(shí)；可用生理鹽水稀釋。*

分次給藥在使用GS-441524時(shí)可改善血漿濃度，被一些人建議為首選。每日一次給藥仍然非常有效，并被作者認(rèn)為是合適的，特別是在依從性可能成為問(wèn)題時(shí)。*

表2根據(jù)貓傳染性腹膜炎（FIP）形式推薦的莫諾拉韋和NHC劑量

*NHC=β-D-N?-羥基胞苷。*

*此處列出的劑量目前推薦用于復(fù)發(fā)病例。對(duì)于一線治療，可考慮較低劑量。需要更多研究來(lái)為NHC的劑量提供更好的指導(dǎo)。莫諾拉韋和NHC的分子量分別為329.31 g/mol和258.22 g/mol；因此，如果莫諾拉韋完全水解為NHC，預(yù)計(jì)給予的莫諾拉韋劑量相當(dāng)于NHC的0.78%（例如，10 mg/kg莫諾拉韋相當(dāng)于7.8 mg/kg NHC）。*

蛋白酶抑制劑

冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，病毒RNA被釋放并翻譯，產(chǎn)生隨后被加工的兩個(gè)對(duì)病毒復(fù)制至關(guān)重要的關(guān)鍵酶：3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶（3CLpro）和木瓜蛋白酶樣蛋白酶。3??3?這些酶在冠狀病毒物種間高度保守；因此，抑制它們的藥物有望成為廣譜冠狀病毒抗病毒藥物。3?用于FIP治療的兩種主要感興趣的蛋白酶抑制劑是GC376（Anivive Lifesciences,anivive.com）和奈瑪特韋（nirmatrelvir）。

GC376

GC376是一種3CLpro蛋白酶抑制劑，可阻止宿主細(xì)胞中復(fù)制和轉(zhuǎn)錄所需的功能性病毒蛋白的裂解和激活。GC376的體外評(píng)估顯示其對(duì)各種細(xì)胞培養(yǎng)物中的FIP病毒具有有效的抗病毒作用。3?在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)FIP的貓中，8只中有6只在GC376治療后出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，3?但在自然獲得FIP的客戶擁有的貓中，存活率（35%）低于使用核苷類似物達(dá)到的存活率。1一項(xiàng)研究表明，GS-441524聯(lián)合GC376可以安全有效地用于治療FIP，并縮短治療周期。然而，缺乏GS-441524單藥治療對(duì)照組，因此尚不清楚單獨(dú)使用GS-441524是否能達(dá)到類似的結(jié)果，特別是考慮到已報(bào)道的6周GS-441524單藥治療的成功。?需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估聯(lián)合療法的有效性。在撰寫本文時(shí)，尚無(wú)法合法獲得GC376；然而，該藥物正在接受FDA批準(zhǔn)用于治療患有FIP的貓。

奈瑪特韋

Paxlovid是輝瑞公司用于治療SARS-CoV-2的抗病毒組合藥物，已在全球不同地區(qū)獲得批準(zhǔn)，在美國(guó)和澳大利亞等國(guó)家，獸醫(yī)可通過(guò)標(biāo)簽外處方獲得。Paxlovid包含兩種片劑：奈瑪特韋（另一種3CLpro蛋白酶抑制劑，但半衰期非常短）和利托那韋（ritonavir）（一種藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，可抑制細(xì)胞色素P450以延遲奈瑪特韋代謝）。奈瑪特韋在體外抑制FIP病毒I型和II型血清型的復(fù)制，并且與其他抗病毒藥物聯(lián)用時(shí)療效增強(qiáng)。2?

Paxlovid正在被積極研究用于FIP治療，盡管傳聞中它已被用作少數(shù)高度難治性病例的最后手段，與核苷類似物聯(lián)合使用。通訊作者了解未發(fā)表的和傳聞的數(shù)據(jù)，描述了13例使用Paxlovid后獲得緩解的病例。因此，目前其使用仍是初步和實(shí)驗(yàn)性的；然而，對(duì)于確診FIP且無(wú)反應(yīng)的貓，可考慮以奈瑪特韋每只貓75 mg和利托那韋每只貓25 mg口服q12h的劑量，與持續(xù)的核苷類似物治療聯(lián)合使用。由于利托那韋是細(xì)胞色素P450抑制劑，它可能會(huì)延遲經(jīng)此途徑代謝的其他藥物的代謝。

結(jié)論

獸醫(yī)界需要謹(jǐn)慎使用抗病毒藥物，以降低產(chǎn)生抗病毒耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)（抗病毒藥物也是抗微生物藥物）。根據(jù)文獻(xiàn)，盡管在COVID-19大流行的18個(gè)月內(nèi)人類大量使用，但在全球范圍內(nèi)觀察到瑞德西韋耐藥性水平非常低。?1相比之下，對(duì)SARS-CoV-2基因組的分析表明，在將莫諾拉韋引入COVID治療后，現(xiàn)在全球存在與莫諾拉韋相關(guān)的突變特征。?2在人類醫(yī)學(xué)中，莫諾拉韋的引入已在SARS-CoV-2中產(chǎn)生了新的突變。這兩種抗病毒藥物都不應(yīng)用于健康的貓以消除貓冠狀病毒的脫落，因?yàn)榇嬖谀退幮燥L(fēng)險(xiǎn)，而且在多貓家庭中貓?jiān)俅胃腥镜目赡苄院芨摺?/p>

總結(jié)

FIP的治療經(jīng)歷了一場(chǎng)革命性的轉(zhuǎn)變；抗病毒療法現(xiàn)在為這種曾被視為死刑的疾病提供了更高的貓存活率。持續(xù)的研究和這些療法的改進(jìn)為受影響的貓及其照顧者帶來(lái)了更光明的未來(lái)。

要點(diǎn)

*抗病毒藥物，特別是核苷類似物如瑞德西韋和GS-441524，對(duì)治療貓傳染性腹膜炎（FIP）非常有效。

*瑞德西韋和GS-441524通過(guò)RNA依賴的RNA聚合酶破壞病毒復(fù)制，導(dǎo)致鏈終止。

*莫諾拉韋和EIDD-1931在病毒RNA中誘導(dǎo)致命突變。

*FIP患寵可能需要根據(jù)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行輔助治療，但通常在抗病毒治療數(shù)天內(nèi)即可出現(xiàn)臨床改善。

*一線治療應(yīng)優(yōu)先考慮瑞德西韋或GS-441524，因其療效和安全性已得到證實(shí)；莫諾拉韋和EIDD-1931是良好的二線抗病毒替代選擇，主要用于對(duì)GS-441524治療無(wú)反應(yīng)的貓，或在GS-441524經(jīng)濟(jì)上不可行的情況下。

*避免濫用抗病毒藥對(duì)防止耐藥性的發(fā)展至關(guān)重要。

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編 輯|張秋雁

審 核|郭羽麗