上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
堿基編輯器（Base editor，BE）是胞嘧啶脫氨酶（cytosine deaminase）或腺嘌呤脫氨酶（adenine deaminase）與核酸酶活性喪失的 CRISPR 蛋白（dCas）共價融合而成的，其中，胞嘧啶堿基編輯器（CBE）可在基因組中實現 C:G 到 T:A 的堿基轉換，腺嘌呤堿基編輯器（ABE）可在基因組中實現 A:T 到 G:C 的堿基轉換。
然而，現有的堿基編輯器會修改編輯窗口內的所有胞嘧啶或腺嘌呤，這限制了它們堿基編輯的精確性。
2025 年 7 月 7 日，芝加哥大學湯瑋欣團隊在Nature Biotechnology期刊發表了題為：High-precision cytosine base editors by evolving nucleic-acid-recognition hotspots in deaminase 的研究論文。
該研究聚焦于開發高精度的胞嘧啶堿基編輯器（CBE），通過定向進化改造大腸桿菌的 tRNA 特異性腺苷脫氨酶（TadA）， 解決了現有堿基編輯器存在的“非特異性編輯”問題，提升了堿基編輯器的精準度，有助于推動為堿基編輯的臨床應用。
在這項最新研究中，研究團隊對大腸桿菌的 tRNA 特異性腺苷脫氨酶（TadA）的核苷酸和序列特異性進行了改造，以精準定位胞嘧啶編輯。
研究團隊通過定向進化，對多個核酸識別熱點進行策略性采樣，開發出了 16 種源自 TadA 的NCN特異性脫氨酶，這些脫氨酶涵蓋了目標胞嘧啶所有可能的 -1 和 +1 上下文，為堿基編輯器的定制提供了按需選擇的脫氨酶。
研究團隊將這些變體應用于：
1）糾正 ClinVar 記錄的與疾病相關的 T:A 到 C:G 轉換，在 81.5% 的情況下比傳統的堿基編輯器具有更高的準確性；
2）在體外模擬兩種癌癥驅動突變——
KRASG12D （ACC）和
TP53R248Q（CCG）。
總的來說，這項研究為提出了獲取精確堿基編輯器的通用策略，有助于推動堿基編輯的臨床應用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02678-w
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