上海
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重大研究成果發布：司美格魯肽減重不減肌，謠言不攻自破。
司美格魯肽作為胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物，目前已獲批用于肥胖癥治療。但在臨床應用中，醫生可能存在兩方面顧慮：一是擔心藥物可能引發惡心等不適反應，二是憂慮其在減重過程中會導致肌肉流失。
近期一項發表于
Cell Metabolism的研究，深入揭示了司美格魯肽在減重過程中優先減少脂肪而非肌肉的獨特機制——這一發現不僅回應了臨床對肌肉流失的擔憂，也為司美格魯肽用于肥胖及相關代謝疾病的治療提供了重要指導。
司美格魯肽通過激活DVC內Adcyap1+神經元，調節食欲與能量代謝
研究者基于TRAP2小鼠模型，結合化學遺傳學技術，對Adcyap1+神經元進行了消融或標記操作。實驗結果顯示，單次注射司美格魯肽能夠顯著誘導最后區（AP）、孤束核（NTS）以及迷走神經背側運動核（DMV）內c-Fos的表達。進一步通過化學遺傳學手段激活司美格魯肽響應的背側迷走神經復合體（DVC）神經元后，可成功模擬藥物的減重效應，具體表現為減少食物攝入、降低體重、促進脂肪分解，同時輕微誘導條件性味覺厭惡（CTA）。當消融AP/NTS區域的Adcyap1+神經元后，司美格魯肽在瘦小鼠和肥胖小鼠中的急性與慢性減重效應均顯著減弱。這些結果表明，Adcyap1+神經元是司美格魯肽發揮減重作用的關鍵靶點（圖1）。
圖1 司美格魯肽在中樞AP/NTS區域作用路徑及其調控能量代謝與CTA的神經環路示意圖
從功能機制上看，Adcyap1+神經元能夠有效抑制食欲、減少進食量，同時促進脂肪動員、提升血酮水平，并降低呼吸商（RER），這表明機體代謝底物正在從碳水化合物向脂肪轉變。值得注意的是，激活Adcyap1+神經元時伴隨能量消耗（EE）的下降，這種“節能式脂肪消耗”機制可能是司美格魯肽減重效果優于其他GLP-1RA的重要原因。
這部分結果不僅揭示了司美格魯肽的中樞靶點，還證明Adcyap1+神經元是司美格魯肽調節能量平衡、促進脂肪利用、實現減重的直接神經通路，為探索更精準的神經靶向減重療法提供了堅實基礎。
Adcyap1+神經元：特異性抑制食欲并驅動脂肪燃燒，且不產生惡心等不良反應
在臨床實踐中，盡管GLP-1RA在血糖控制與體重管理方面療效顯著，但惡心、嘔吐及味覺厭惡等胃腸道不良反應，常影響患者依從性。作為GLP-1RA的代表性藥物，司美格魯肽的體內作用機制研究揭示了其存在多條相對獨立的調控通路，其中減重與誘發惡心的路徑并不一致，未來若能通過策略性激活Adcyap1+神經元通路，同時避開引發CTA的腦區，有望在保留控糖、減重效果的同時，顯著減輕胃腸道副作用，提升患者依從性。
小鼠實驗發現，雖然激活Adcyap1+神經元可引發CTA，但在生理治療劑量下，司美格魯肽主要通過激活該類神經元介導代謝調節功能，而對CTA反應的誘導作用較弱。Adcyap1+神經元消融實驗進一步證實，即使缺失該類神經元，司美格魯肽仍可誘導CTA反應，表現為實驗對象對蔗糖的偏好度顯著降低，且與對照組無統計學差異。通過c-Fos活性標記的神經影像學分析發現，司美格魯肽激活的CTA相關腦區，包括外側副臂旁核（PBel）、杏仁核中央核（CeA）及終紋床核（BNST），其活性變化與Adcyap1+神經元的存在與否無相關性（圖2）。
圖2 司美格魯肽通過Adcyap1+神經元調控代謝與CTA的機制示意圖
上述研究結果提示：司美格魯肽在中樞神經系統內，“惡心信號”傳導通路與“代謝調控”通路存在功能分離。Adcyap1+神經元僅參與司美格魯肽介導的代謝調控過程，通過激活該類神經元，司美格魯肽可特異性發揮抑制食欲及促進脂肪分解代謝的作用，而不依賴于引發惡心等不良反應的神經通路。
司美格魯肽：優先減脂，保留瘦體重
在飲食誘導的肥胖（DIO）小鼠模型中，研究人員觀察到，消融AP/NTS區域的Adcyap1+神經元后，司美格魯肽對食物攝入和體重下降的作用明顯削弱。進一步測量體成分變化發現，接受司美格魯肽治療的小鼠，體脂肪率在10天內平均下降約28%，而Adcyap1+神經元被消融的小鼠脂肪減少幅度僅為14%。值得注意的是，兩組小鼠的瘦體重（即肌肉及其他非脂肪組織）減少量相近，表明司美格魯肽在減重過程中主要作用于脂肪組織，對瘦體重影響較小。
機制分析發現，司美格魯肽通過激活AP區胰高糖素樣受體（GLP-1R），進而間接激活NTS中的Adcyap1+神經元，后者將信號傳遞至下游飽腹感相關腦區，共同形成一條促進脂肪氧化、降低食欲的中樞環路。該研究還證明，缺失Adcyap1+神經元后，司美格魯肽對脂肪代謝和血酮水平的調節效果顯著減弱，但對惡心反應和血糖調控依然存在，進一步證實這群神經元是司美格魯肽“優先減脂”的關鍵中樞環節。
小結
這項發表于
Cell Metabolism的最新研究，清晰闡明了司美格魯肽減重機制背后的中樞神經環路，特別是Adcyap1+神經元在能量代謝調控中的關鍵作用。實驗證明，司美格魯肽主要通過激活DVC內Adcyap1+神經元，優先促進脂肪動員，幾乎不影響瘦體重，且該神經群與惡心等副作用關系有限，提示司美格魯肽“減脂”與“惡心”信號路徑相對獨立。這一發現不僅有力回應了臨床關于司美格魯肽“減重也減肌”的擔憂，也為開發減重且不良反應更小、靶向性更強的新一代抗肥胖藥物提供了重要神經環路依據，為肥胖及代謝性疾病治療策略帶來新的精準醫學方向。
參考文獻：
Teixidor-Deulofeu J, et al. Semaglutide effects on energy balance are mediated by Adcyap1+ neurons in the dorsal vagal complex. Cell Metab. 2025 May 16:S1550-4131(25)00256-6.
“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”
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