撰文 |咸姐

肺癌作為全球范圍內發病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一，長期以來被認為與吸煙行為密切相關。然而，越來越多的研究顯示，在全球范圍內約250萬肺癌患者中，有10%至25%的患者從未吸煙。這些不吸煙肺癌患者（ lung cancer in never smoker,LCINS）的發病機制與吸煙肺癌患者存在顯著差異，其發病原因可能涉及遺傳易感性 、環境污染、職業暴露等多種因素。值得注意的是，不吸煙肺癌的流行病學特征呈現出一定的地域和人群差異，例如在亞洲人群、女性以及有肺癌家族史的人群中更為常見。此外，不同地區的不吸煙肺癌發病率也存在顯著差異，東亞和東歐地區的發病率明顯高于北美和西歐地區【1-3】。盡管已有研究對吸煙肺癌的基因組特征進行了深入探討，但對不吸煙肺癌的基因組特征及其背后的突變機制了解甚少。因此，開展針對不吸煙肺癌的大規模基因組研究，對于揭示其發病機制、尋找潛在的預防和治療靶點具有重要意義。

為解析不吸煙人群肺癌基因組的突變特征，近日，來自美國國家癌癥研究所的Maria Teresa Landi團隊和加州大學圣地亞哥分校的Ludmil B. Alexandrov團隊在Nature上在線發表 了文章The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers，對871例未經治療的不吸煙肺癌患者進行了深度全基因組測序（WGS）分析，涵蓋了該人群中常見及罕見的肺癌組織學類型。通過構建大規模國際LCINS隊列，研究系統評估了二手煙和空氣污染的致突變作用，并首次實現了不同性別、種族以及28個空氣污染水平各異的地理區域間突變特征的比對分析，揭示了不吸煙肺癌的基因組特征及其背后的突變機制。

本研究納入了 “Sherlock-Lung”研究項目中的871名未經治療的不吸煙肺癌，這些患者來自全球4大洲的28個不同地區，涵蓋了多種肺癌組織學類型，包括腺癌、類癌、鱗狀細胞癌等（圖1）。研究人員對這些患者的腫瘤組織和匹配的正常組織進行了WGS（平均腫瘤覆蓋度88×，匹配正常樣本35×），并對這些數據進行了全面的分析。

研究人員首先 對樣本中的單堿基替換（SBS）、小片段插入和缺失（indel, ID）、雙堿基替換（DBS）、拷貝數變異（CN）和結構變異（SV）進行了全面分析，并采用de novo提取和COSMIC數據庫比對的方法，識別了18種已知的突變特征，同時首次在不吸煙肺癌中發現了SBS40a （病因未知） 、SBS22a （馬兜鈴酸相關） 等新的突變特征， 同時發現一種新型indel特征ID24（短微同源缺失）。分析 還 檢測到與同源重組缺陷（HRD）相關的SBS3和ID6特征，并在1例具有微衛星不穩定性的高突變樣本中檢測到了錯配修復缺陷相關的特征SBS21和SBS44。此外，RTK-RAS通路基因融合（發生率<6%）和12%病例攜帶的DNA修復相關種系變異進一步豐富了LCINS的分子圖譜。

圖1 a）871例患者分布在4大洲28個地理位置；b） 基于組織學、遺傳血統、地理區域、生物性別和被動吸煙狀況的臨床特征

隨后，研究人員對其中737例肺腺癌樣本的WGS數據進行了深入分析，識別了多種突變特征，包括SBS40a、SBS4、SBS2、SBS13等，并分析了這些特征在不同患者群體中的分布情況。分析結果顯示，肺腺癌的基因組特征存在顯著異質性，其中SBS40a是最常見的突變特征，貢獻了最大比例的單堿基替換。研究還發現SBS22a在東亞患者中顯著富集，尤其是在中國臺灣患者中，提示馬兜鈴酸暴露可能是不吸煙肺癌的一個重要環境危險因素。進一步對驅動基因的突變情況進行分析發現，EGFR和TP53是不吸煙肺癌中最常見的驅動基因突變，分別占52.2%和30.5%，而KRAS突變在不吸煙肺癌中的比例較低，僅為6.5%。不同地區患者驅動基因突變頻率存在顯著差異，EGFR和TP53突變在東亞患者中更為常見，而KRAS突變在北美和歐洲患者中更為常見。 值得注意的是， EGFR突變與SBS40a突變特征顯著相關，提示該突變特征可能在EGFR突變的發生中起到重要作用，而且EGFR突變與TP53野生型病例的腫瘤突變負荷增加有關。此外， 86.7%的EGFR外顯子19缺失被歸因于與輻射暴露相關的ID8特征，而APOBEC相關特征在驅動突變生成中的作用相對有限。這些結果 揭示了驅動基因突變與腫瘤基因組特征之間的復雜關系，而類癌腫瘤和鱗狀細胞癌分別占總體隊列的7.0%和3.6%，在突變負荷、突變特征和驅動突變方面與腺癌存在顯著差異。

與此同時，研究人員 比較了不吸煙肺癌患者與吸煙肺癌患者的基因組特征，發現吸煙肺癌患者中顯著富集了與吸煙相關的突變特征SBS4和SBS100，而不吸煙肺癌患者中SBS40a突變特征更為常見，其突變負荷顯著高于吸煙患者。此外，在不吸煙肺癌患者中，SBS4突變特征雖然存在，但其突變負荷遠低于吸煙患者，且與EGFR熱點突變（如p.L858R）顯著相關，提示在不吸煙患者中可能存在其他環境因素（如空氣污染或職業暴露）導致SBS4突變特征的出現。為此，研究人員進一步 評估了該隊列中的SBS4特征及其他樣本突變是否源于二手煙暴露或高濃度空氣污染。研究結果顯示，盡管暴露于二手煙的患者SBS突變負擔略有增加，端粒長度比有所下降，但這些變化并未與特定的突變特征或驅動基因突變顯著相關。此外，SBS4突變特征在暴露于二手煙的患者中并未顯著富集，表明二手煙對不吸煙肺癌的突變影響較小，其致癌性可能不如主動吸煙顯著。相反，分析結果發現，生活在高PM2.5地區的患者，其SBS、DBS和indel的突變負荷顯著增加，端粒長度也顯著縮短。高PM2.5暴露與特定突變特征（如SBS4、SBS5和ID3）的增加顯著相關，這些特征與煙草吸煙相關的突變特征相似。這些結果表明，生活在空氣污染嚴重的國家會使人體產生更多的體細胞突變，這些突變會形成特定的突變特征，并且還會增加 TP53 突變的發生率，提示空氣污染可能是不吸煙肺癌的一個重要環境危險因素。

綜上所述，本研究對WGS的LCINS進行了全面突變特征分析，憑借迄今為止全球范圍內的最大規模隊列，精確量化了LCINS中各類突變特征的流行程度與強度，并系統評估了這些特征在不同組織學類型、遺傳背景和地理區域間的變異模式。盡管LCINS的突變特征主要源于內源性過程，但本研究重點發現：（1）馬兜鈴酸暴露與中國臺灣地區LCINS發病相關；（2）二手煙致突變效應較弱；（3）空氣污染既可作為誘變起始因子，又可能促進腫瘤克隆擴增。這些發現凸顯了環境誘變因素在塑造不吸煙人群肺癌基因組中的重要作用。研究結果不僅豐富了我們對不吸煙肺癌發病機制的認識，還為未來的精準醫療和預防策略提供了重要的科學依據，研究發現的一些新的突變特征和驅動基因也為開發新的治療靶點和生物標志物提供了潛在的方向。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09219-0

制版人： 十一

參考文獻

1. Sun, S., Schiller, J. H. & Gazdar, A. F. Lung cancer in never smokers—a different disease.Nat. Rev. Cancer7, 778–790 (2007).

2. World Health Organization & International Agency for Research on Cancer. Tobacco Smoke and Involuntary Smoking: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Vol. 83 (WHO & IARC, 2004).

3. Toh, C. K. et al. Never-smokers with lung cancer: epidemiologic evidence of a distinct disease entity.J. Clin. Oncol.24, 2245–2251 (2006).

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