撰文 | Qi

大腦發育是一個高度協調的過程，神經元與小膠質細胞之間的相互作用至關重要。小膠質細胞不僅負責清除病原體和細胞碎片，還在突觸修剪 （ 通過去除冗余的神經連接來優化神經回路 ） 中扮演關鍵角色【1-4】， 然而， 神經元如何主動調控小膠質細胞的吞噬活性，尤其是在突觸修剪的關鍵窗口期，尚不明確。

2025年7月2日，來自杜克大學的Staci D. Bilbo團隊在 Immunity雜志上發表了文章Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function，他們通過多組學方法揭示了興奮性神經元來源的IL-34在小鼠前扣帶回皮層（ACC）發育中的關鍵作用， 即 IL-34在出生后第二周顯著上調，主要由活躍的興奮性神經元表達 ， 其 缺失 會 導致小膠質細胞數量減少、成熟標志物TMEM119表達降低，并異常增加突觸吞噬 ， 若 急性阻斷IL-34會重新激活突觸修剪， 反之 過表達IL-34則抑制這一過程。 此外，他們還發現 IL-34缺失小鼠表現出焦慮樣行為減少和認知靈活性缺陷。 總之，該研究將IL-34確定為神經元-小膠質細胞“對話”的關鍵介質，為神經發育疾病提供了新的干預靶點。

小膠質細胞依靠集落刺激因子1受體（CSF-1R）的信號傳導來增殖、分化和存活【5】， 既往研究表明 由成年前腦中 神經元表達 的 白細胞介素-34（IL-34） 可通過該受體發出信號【6】。為了進一步確認 IL-34在發育過程中的動態變化及其對小膠質細胞功能的調控機制 ， 該團隊首先 檢測 了 野生型小鼠多個腦區（ACC、杏仁核、小腦等）在出生后不同時間點（P7-P55）的IL-34 mRNA和蛋白水平 ， 并 通過RNA原位雜交（RNAScope）定位IL-34表達的神經元亞型。 結果顯示 IL-34在ACC等前腦區域的表達從P7到P14顯著增加，而小腦（CSF-1依賴區）無變化 ， 且 IL-34在興奮性神經元（VGluT1+）中的表達是抑制性神經元（Gad2+）的2倍 。 如果通過 化學遺傳學激活神經元（DREADDs）可增加單個神經元內IL-34的表達，但整體水平不變，提示存在穩態調控。 因此，IL-34的表達與突觸修剪的關鍵窗口期（P10-P15）重合，暗示其可能參與調控小膠質細胞功能轉換。

隨后，他們構建了 IL-34敲除小鼠 模型 （ IL-34 LacZ/LacZ ） ， 一方面證實了 IL-34 的 缺失 會 導致ACC區小膠質細胞數量下降，但 對 腦干無影響 ， 還發現了 成熟標志物TMEM119 的 表達降低 ， 以及 小膠質細胞溶酶體標志物CD68增加，突觸吞噬活性 異常 升高。 為測試 小膠質細胞功能變化是否會影響行為結果 ， 他們通過高架十字迷宮和 巴恩斯迷宮 試驗證明 IL-34缺失小鼠在成年期 會表現出焦慮減少和認知缺陷表型。

由于上述使用的是小鼠模型為全身性 IL-34 敲除，為進一步將 興奮性神經元來源的IL-34 與小膠質細胞的功能變化相聯系，他們構建了 興奮性神經元特異性敲除（ VGluT2 Cre ; IL-34 fl/f l ）小鼠 ， 不僅會減少 小膠質細胞數量， 還會增強 突觸的吞噬作用 。 為排除脫靶的可能性，他們在 P15小鼠腦室內注射IL-34中和抗體 后 48小時 進行 分析 ， 觀察到 小膠質細胞TMEM119表達降低，吞噬性群體增加 ， 異常吞噬興奮性突觸（VGluT2+），導致突觸數量減少。 相反，他們對 P1小鼠ACC區注射AAV-IL-34病毒， 并于 P8時檢測效果 ， 發現會 提前誘導TMEM119表達，抑制突觸修剪 ， 且 小膠質細胞分支復雜度增加，呈現 “超成熟”表 型。

綜上，這項工作證明了IL-34是神經元調控小膠質細胞成熟的關鍵信號，其表達高峰與突觸修剪窗口期吻合，且IL-34通過CSF-1R信號抑制小膠質細胞的吞噬活性，充當“別吃我”信號保護突觸， 因此， 干預IL-34信號可動態調控突觸修剪，為神經發育障礙（如自閉癥、精神分裂癥）提供潛在靶點。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.002

制版人： 十一

參考文獻

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