來源：丁香學術

近日，四川大學華西醫院研究團隊在腫瘤免疫領域接連發表兩項重要研究，于Science Advacnes期刊和Acta Pharmaceutica Sinica B期刊上分別開發了靶向腫瘤的納米載體和聯合納米藥物用于增強抗腫瘤作用。

1、靶向腫瘤的納米載體通過 STING 激活和抑制免疫逃避來增強免疫治療

一直以來，低免疫原性和免疫逃逸是腫瘤免疫治療領域的關鍵瓶頸 。2025 年 6 月 27 日，四川大學華西醫院米鵬教授團隊在Science Advacnes發表

Tumor-targeting nanocarriers amplified immunotherapy of cold tumors by STING activation and inhibiting immune evasion

圖 1：文章標題（來自 Science Advacnes）

這項研究合成了包含多種元件的納米載體（cGAMP-SiPDL1 @GalNPs），用于通過刺激免疫應答并協同免疫治療低免疫原性腫瘤。cGAMP-PDL1 @GalNPs 通過靶向半乳糖受體以有效地將藥物遞送到癌細胞中，隨后激活 STING 通路和免疫原性細胞死亡（ICD）刺激抗腫瘤免疫，并通過敲低腫瘤中的 PD-L1 表達抑制免疫逃逸。激光照射后，納米載體有效根除了原發性黑色素瘤和原位三陰性乳腺腫瘤，并誘導了 ICD 效應，從而協同抑制了遠處腫瘤和自發性肺轉移，提高了生存率。

本研究設計合成了一種多功能納米載體（cGAMP-siPDL1@GalNPs），由光敏劑、陽離子和硫醇側鏈組成的三嵌段共聚物自組裝形成，載有 STING 激動劑 cGAMP 和 PD-L1 siRNA，并通過半乳糖修飾實現腫瘤靶向。該納米載體在低 pH 和光動力作用下促進藥物胞質釋放，通過激活 STING 通路、誘導免疫原性細胞死亡和沉默 PD-L1 協同增強抗腫瘤免疫，抑制免疫逃逸，有效清除原發、轉移及遠處腫瘤。

圖 2: 通過 STING 激活和抑制免疫逃逸來工程化納米載體用于低免疫原性腫瘤的治療

從動物實驗結果上來看，該納米載體可以有效地根除原發性和遠處 B16F10 黑色素腫瘤，并引發全身抗腫瘤免疫，以提高生存率。此外，在黑色素瘤的免疫治療策略的基礎上，納米載體也應用于治療三陰性乳腺腫瘤。多項實驗表明，該納米載體可以通過聯合免疫療法有效地根除原發性三陰性乳腺腫瘤并抑制其肺轉移，且具有較高的生物安全性和生物相容性。

圖 3: cGAMP-PDL1 @GalNPs 用于三陰性乳腺腫瘤的有效免疫治療和抑制肺轉移

2、組合納米藥物重塑脂質代謝以增強鐵死亡和免疫激活

鐵死亡是一種新型程序性細胞死亡方式，其特征是脂質過度氧化，已成為一種很有前途的腫瘤治療策略。增強的鐵死亡可以克服傳統治療方式的局限性，特別是在難以治療的腫瘤中。2025 年 5 月 15 日，四川大學華西醫院敬靜教授團隊在Acta Pharmaceutica Sinica B發表

Prodrug-based combinational nanomedicine remodels lipid metabolism for reinforced ferroptosis and immune activation

圖 4: 文章標題（來自 Acta Pharmaceutica Sinica B）

這項研究開發了一種基于納米藥物的雙模式治療策略，將紫杉醇（PTX）化療與光敏劑 Ppa 光療結合，通過可逆加成-斷裂鏈轉移聚合制備的肝素-聚羥丙基丙烯酰胺（HH）載體共裝載 PTX 和 Ppa，形成組合納米藥物 HH-PP。HH-PP 顯著破壞三陰性乳腺癌細胞的脂質代謝，誘導過度脂質氧化并促進鐵死亡，同時在體內實驗中抑瘤率達 86.63%。這種組合納米藥物通過增強鐵死亡和激發免疫應答展現出良好的抗腫瘤效果。

多項實驗表明，HH-PP 在模擬生理環境中表現出優異的穩定性，藥代動力學顯示其顯著延長了循環時間并提高了藥物 AUC，且體內成像顯示其具有良好的腫瘤靶向性和組織浸潤能力。在激光照射下，HH-PP 通過破壞脂質代謝平衡誘導腫瘤細胞發生鐵死亡，并通過進一步放大脂質過氧化，從而增強鐵死亡效應。鐵死亡同時激活免疫反應，從而強化抗腫瘤效果。

此外，HH-PP 經溶血、血清學和組織學檢測顯示出良好的生物安全性。因此，該研究提出了一種靶向脂質代謝脆弱性、結合免疫激活的藥物遞送策略，有效誘導腫瘤鐵死亡并增強抗腫瘤療效。

圖 5: HH-PP 誘導鐵死亡和刺激免疫激活的體內模型驗證

總結來看，兩篇研究均利用納米藥物遞送策略，精準靶向腫瘤并激活免疫，展示出強大的抗腫瘤潛力。它們分別通過激活 STING 通路和增強鐵死亡破壞腫瘤的代謝脆弱性，并協同免疫應答，實現對低免疫原性或難治性腫瘤的有效治療。總之，結合代謝干預與免疫激活的多模態納米療法將是未來腫瘤治療的重要方向。

參考文獻：

1. Zhao J, Tong A, Liu J, Xu M, Mi P. Tumor-targeting nanocarriers amplified immunotherapy of cold tumors by STING activation and inhibiting immune evasion. Sci Adv. 2025;11(26):eadr1728.

2. Lin L, Fang Z, Liu G, et al. Prodrug-based combinational nanomedicine remodels lipid metabolism for reinforced ferroptosis and immune activation. Acta Pharm Sin B. 2025;15(5):2746-2763.

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