家族性高膽固醇血癥（FH）是一種遺傳性脂蛋白代謝疾病，由參與低密度脂蛋白受體（LDLR）介導的細胞攝取LDL途徑的基因突變導致。大多數 FH 病例遵循常染色體顯性遺傳模式，如果不及時治療，會導致低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平持續升高和早發冠狀動脈疾病 （CAD）。純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的LDL-C水平是雜合子型FH（HeFH） 的兩倍，且預后較差。新近數據表明，HoFH患病率可能高于既往評估，約為1/170,000至 1/300,000。

HoFH患者通常在生命早期表現出嚴重的心血管并發癥，LDL-C 水平通常超過500 mg/dL。由于LDLR活性幾乎完全喪失，此類患者通常對常規降脂療法（包括他汀類藥物）反應不佳。因此，早期診斷和積極治療（包括脂蛋白單采術和應用新型治療藥物），對于預防過早死亡至關重要。

本病例報道了一個特殊的成年HoFH患者。該患者表現出廣泛的皮膚黃色瘤，并導致早發冠狀動脈疾病。如此廣泛的皮膚表現在臨床上較為罕見，凸顯了脂質代謝障礙未經治療時的嚴重程度。此外，該病例強調了在醫療資源匱乏地區診斷和管理HoFH的挑戰，強調了早期識別和干預對預防危及生命的心血管事件至關重要。

PART 01

基本病史&體格檢查

一名來自農村的47歲未婚男性，因突發呼吸困難3小時，伴急性胸痛放射至左臂，以及出汗及瀕死感，被送至當地三甲醫院急診科就診。患者既往有高血壓、糖尿病和高脂血癥病史。患者姐姐在45歲時因心肌梗塞離世。

入院后，檢查患者的生命體征：體溫 37.3°C，血壓 100/62 mmHg，心率 120 次/分，呼吸頻率 24 次/分，室內空氣下血氧飽和度 86%。體格檢查顯示：患者雙側肘關節和膝關節出現黃色、隆起、無痛的腫塊，符合黃色瘤表現（圖1）。胸部聽診顯示雙肺底捻發音，無局灶性神經功能缺損、頸靜脈怒張或心音異常。

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圖1 雙側肘關節（A、B）和膝關節（C）處的結節性黃色瘤。

PART 02

鑒別診斷、檢查與治療

入院后，完善相關檢查，實驗室檢查結果顯示：白細胞計數為 15.4 K/UL（正常范圍：4.5-11 K/UL），血紅蛋白為 12.6 g/dL（正常范圍：13.5-17.5 g/dL），血小板計數為 251 K/UL（正常范圍：150-450 K/UL）。電解質水平：鈉 133 mmol/L（正常范圍：135-145 mEq/L），鉀 4.9 mmol/L（正常范圍：3.5-5.0 mmol/L），氯 93 mEq/L（正常范圍：98-107 mEq/L），碳酸氫鹽 21 mEq/L（正常范圍：22-28 mEq/L）。肌酐 0.7 mg/dL（正常范圍：0.6-1.2 mg/dL），血糖升高至 324 mg/dL（正常范圍：70-99 mg/dL）。B型利鈉肽（BNP） 128 pg/mL（正常范圍：<100 pg/mL），肌鈣蛋白I顯著升高至 1.04 ng/mL（正常范圍：<0.04 ng/mL）。促甲狀腺激素 1.41 IU/mL（正常范圍：0.4-4.0 IU/mL）。血脂譜顯示：總膽固醇 648 mg/dL（正常范圍：<200 mg/dL），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 504 mg/dL（正常范圍：<100 mg/dL），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C） 86 mg/dL（正常范圍：>60 mg/dL），甘油三酯（TG） 135 mg/dL（正常范圍：<150 mg/dL）。

心電圖（ECG）顯示：V3-V5導聯ST段壓低，提示心肌缺血；定量肌鈣蛋白T檢測結果顯示陽性（3.14 ng/mL）。患者被診斷為非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。超聲心動圖顯示中度二尖瓣反流，左心室射血分數（LVEF）為20%-22%，伴嚴重左心室收縮功能障礙。

因低血壓進行性加重，經右股動脈在降主動脈近端放置主動脈內球囊反搏泵（IABP）穩定患者病情（圖2A）。冠狀動脈造影顯示三支血管病變：右冠狀動脈、左主干和左回旋支分別閉塞100%、70%和80% （圖2B）。告知需行緊急冠狀動脈旁路移植術（CABG）后，患者及家屬簽署知情同意書，次日成功實施手術。

圖2 （A）冠脈造影顯示左主干和左回旋支分別閉塞70%和80%。經右股動脈于左鎖骨下動脈起始部下方置入主動脈內球囊反搏泵于降主動脈近端在位。（B）冠脈造影顯示右冠狀動脈完全閉塞，提示三支血管病變。

考慮到HoFH患者對他汀類藥物反應不佳，本病例考慮聯用PCSK9抑制劑。然而，由于患者經濟條件限制，脂蛋白單采術未能實施。CABG成功后，患者病情穩定準備出院。

出院帶藥：阿托伐他汀40mg每日睡前口服1次，聯合阿司匹林75mg每日口服1次，兩藥均需長期維持；另予美托洛爾50mg每日口服2次、雷米普利5mg每日口服1次（療程6個月）以控制心血管狀態。

最終患者帶藥出院，予以終身他汀治療、調生活方式干預、用藥依從性及定期隨訪指導。

PART 03

轉歸&隨訪

患者全身存在大范圍無痛性膚色包塊，即結節性黃色瘤，分布于手部、肘部、腿部及臀部伸側。同時可見角膜弓及眼瞼黃色結節（符合瞼黃瘤表現，圖3A），雙手伸側亦見黃色瘤（圖3B）。CABG術后，因長期制動導致臀部一處黃色瘤表面出現壓瘡（圖3C）。患者自述包塊自幼年即存在，隨年齡增長逐漸增大、增多。因無自覺癥狀，從未就診。其家族史具有重要臨床意義：姐姐有類似表現，45歲時死于心肌梗死；父母及兄長健在，無自覺癥狀且未見皮膚病變。

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圖3 （a）眼瞼瞼黃瘤；（b） 雙手各關節多發腱性黃色瘤；（c）臀部多發巨大結節性黃色瘤；左臀部結節性黃色瘤表面壓瘡。

基于臨床表現及實驗室檢查數據，患者確診為HoFH，雖因經濟限制未行基因檢測佐證。廣泛存在的動脈粥樣硬化病變（包括嚴重冠狀動脈三支病變、泛發性黃色瘤及LDL-C極高值）均符合HoFH特征。盡管未行基因檢測，但根據《荷蘭脂質臨床網絡家族性高膽固醇血癥診斷標準》仍支持該診斷。已告知患者需終身藥物治療、生活方式干預，并說明可能因美容或功能需求手術切除黃色瘤。然而患者出院后失訪。此案例顯示了資源有限地區管理HoFH等復雜疾病的難題。

PART 04

HoFH管理及進展

由于傳統降脂療法的療效有限，HoFH的臨床管理仍然是一項重大挑戰。早期開始積極治療，包括脂蛋白單采術和微粒體甘油三酯轉運蛋白（MTP）抑制劑，對于減輕動脈粥樣硬化負擔和防止過早死亡至關重要。

脂蛋白單采術一直是HoFH治療的基石，因為它選擇性地去除致動脈粥樣硬化脂蛋白，從而降低心血管事件風險。然而，脂蛋白單采術的可及性往往受到經濟和后勤因素的限制，尤其是在資源匱乏地區。這凸顯了不同人群在公平管理 HoFH 方面存在重大差距。

藥物治療的最新進展為管理HoFH提供了新的選擇，尤其是對于他汀類藥物療效欠佳的患者。

①PCSK9抑制劑，如阿利西尤單抗和依洛尤單抗，已顯示出降低HoFH患者LDL-C水平的有效性，尤其是對于具有殘留LDLR活性的患者。然而，PCSK9抑制劑的有效性在HoFH患者中存在差異，因為其作用機制依賴于功能性LDLR的存在。這強調了個體化治療策略對管理 HoFH 的重要性。

②新興療法，如小干擾RNA（siRNA）藥物英克司蘭，為常規治療無效的患者提供了一種有前景的治療選擇。英克司蘭通過抑制 PCSK9 的產生起作用，從而增加LDLR的再循環并增強血液中 LDL-C的清除。這種長效療法只需每半年給藥一次，為難以堅持更頻繁給藥方案的患者提供了一種方便的選擇。臨床試驗表明，即使在 HoFH 患者中，英克司蘭也科顯著降低 LDL-C水平。然而，這種新型療法的可及性仍然有限，特別是在資源匱乏的地區。

③另一種有前景的治療選擇是evinacumab——一種靶向ANGPTL3的單克隆抗體，可獨立于 LDLR活性降低LDL-C水平。Evinacumab 已被證明可顯著降低HoFH患者的 LDL-C水平，包括那些 LDLR功能極低或無LDLR功能的患者。這種非受體依賴性療法對于治療LDLR活性嚴重受損或缺失的HoFH患者至關重要。然而，與其他新興療法一樣，evinacumab尚未得到廣泛應用，并且對于許多患者來說可能價格昂貴。

除了上述藥理學進展外，基因治療代表了未來治療HoFH的潛在方向。雖然仍處于實驗階段，但基因治療旨在糾正導致該疾病的潛在遺傳缺陷。早期研究已顯示出希望，但仍然存在重大挑戰，包括治療的實施和長期安全性等問題。基因治療基因治療有望為 HoFH 提供一次性的治愈方案，但其實際應用可能還需要數年時間。

PART 05

病例討論

在本病例中，患者表現出許多HoFH的典型特征，包括 LDL-C水平極度升高、廣泛的黃色瘤和早發冠狀動脈疾病。盡管缺乏基因檢測，但患者的臨床表現和家族史有力地支持了HoFH的臨床診斷。本病例強調了早期識別HoFH體征和癥狀的重要性，尤其是在可能難以獲得先進療法的資源有限地區。

對于該患者，持續的他汀類藥物治療和生活方式干預是控制其病情的主要手段。然而，僅靠他汀類藥物通常不足以使HoFH患者達到必要的LDL-C降幅。在條件允許的情況下，應考慮聯合治療，包括使用PCSK9抑制劑或英克司蘭、evinacumab等新型藥物。不幸的是，由于社會經濟限制，患者失訪，限制了評估其治療長期結果的能力。

綜上，本病例凸顯了對HoFH患者進行早期識別和干預的必要性，尤其是在資源有限的情況下，獲得先進療法可能具有挑戰性。本例患者面臨的局限性，突顯了持續需要可及的醫療解決方案來管理諸如 HoFH 等罕見且嚴重疾病的迫切性。需要持續的研究和宣傳，以確保所有患者，無論其社會經濟地位如何，都能獲得所需的救命治療。此外，新型治療方案（如siRNA 藥物、ANGPTL3單克隆抗體和基因療法）的研發與應用，為未來更有效、更公平地管理 HoFH 帶來了希望。

Kalsi H, Singla A, Kaur S, Verma A, Woldehana NA, Rustagi S, Singh MP. Early-onset familial hypercholesterolemia: A case of extensive xanthomas and premature coronary artery disease. Clin Case Rep. 2024 Oct 18;12(10):e9492. doi: 10.1002/ccr3.9492. PMID: 39430921; PMCID: PMC11489130.

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