在癌癥研究中，RAS-PI3Kα信號(hào)通路的異常激活一直是科學(xué)家們關(guān)注的焦點(diǎn)。這一通路在多種腫瘤中扮演著關(guān)鍵角色，但針對(duì)它的藥物開(kāi)發(fā)卻面臨諸多挑戰(zhàn)，尤其是如何避免干擾正常的胰島素信號(hào)通路，以及帶來(lái)的高血糖等副作用。

在近期的《科學(xué)》論文中，來(lái)自弗雷德里克國(guó)家癌癥研究實(shí)驗(yàn)室和BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種名為BBO-10203的新型分子。BBOT的新聞稿件指出，這款“first-in-class”口服抑制劑通過(guò)阻斷RAS-PI3Kα相互作用抑制多種腫瘤生長(zhǎng)，且不會(huì)誘發(fā)高血糖副作用。

BBO-10203的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)RAS-PI3Kα相互作用結(jié)構(gòu)的解析。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)分析和分子模擬，設(shè)計(jì)出能夠特異性阻斷這一相互作用的化合物，并通過(guò)優(yōu)化其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，最終得到了候選藥物BBO-10203。

論文指出，BBO-10203能夠共價(jià)且特異性地結(jié)合PI3Kα的RAS結(jié)合域，從而阻斷HRAS、NRAS和KRAS對(duì)PI3Kα的激活。這種作用機(jī)制與傳統(tǒng)的PI3Kα抑制劑不同，后者通常通過(guò)抑制ATP結(jié)合位點(diǎn)來(lái)阻斷酶活性，而BBO-10203則是直接阻止RAS蛋白與PI3Kα的相互作用。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)構(gòu)分析和分子設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)BBO-10203能夠精準(zhǔn)靶向PI3Kα中的半胱氨酸殘基（C242），這一位點(diǎn)在其他PI3K亞型中并不存在，因此藥物表現(xiàn)出高度選擇性。

在臨床前實(shí)驗(yàn)中，BBO-10203展現(xiàn)出了廣泛的抗腫瘤活性。它對(duì)

KRAS

PIK3CA

KRAS-G12C

KEAP1

STK11

圖片來(lái)源：123RF

與其他PI3Kα抑制劑相比，BBO-10203的一大優(yōu)勢(shì)是其不會(huì)引發(fā)高血糖副作用。這是因?yàn)橐葝u素信號(hào)通路不依賴于RAS介導(dǎo)的PI3Kα激活來(lái)促進(jìn)葡萄糖攝取。研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中證實(shí)，即使在高劑量下，BBO-10203也不會(huì)影響血糖水平，而傳統(tǒng)的PI3Kα抑制劑則會(huì)導(dǎo)致明顯的血糖升高。這一特性為BBO-10203的臨床應(yīng)用提供了重要的安全性保障。

目前，BBO-10203已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，用于治療HR+/HER2-或HER2+乳腺癌、KRAS突變結(jié)直腸癌（CRC）以及KRAS突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

這項(xiàng)研究展示了靶向蛋白質(zhì)相互作用在藥物開(kāi)發(fā)中的潛力，為多種癌癥的治療帶來(lái)潛在新策略。隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，科學(xué)家們將進(jìn)一步驗(yàn)證這一藥物在人體中的安全性和有效性，期待這些發(fā)現(xiàn)能夠轉(zhuǎn)化為造福眾多癌癥患者的療法。

參考資料：

[1] Dhirendra K. Simanshu et al., BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adq2004

[2] BBOT Announces Publication in Science Highlighting Preclinical Data that Supports the Potential for RAS:PI3Kα Breaker BBO-10203 to Provide Therapeutic Benefit across Multiple Tumor Types. Retrieved on June 13th, from https://www.businesswire.com/news/home/20250612982572/en/BBOT-Announces-Publication-in-Science-Highlighting-Preclinical-Data-that-Supports-the-Potential-for-RASPI3K-Breaker-BBO-10203-to-Provide-Therapeutic-Benefit-across-Multiple-Tumor-Types

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