上海
成人起病軸突膨脹伴色素膠質細胞腦白質病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia,ALSP）是一種由CSF1R基因突變引發小膠質細胞功能障礙的遺傳性白質腦病。患者通常在成年后發病，病情進展迅速，主要表現為小膠質細胞數目減少、腦白質廣泛脫髓鞘、軸突腫脹、軸索球樣變、腦鈣化、認知障礙和進行性運動能力退化，最終導致嚴重神經功能喪失。在我國，ALSP在患者臨床發病后的平均生存期僅為3年，至今尚無有效的臨床方案可以治療或減緩該疾病的發生發展。
ALSP發病機制以小膠質細胞功能異常為核心，但長期以來，研究所依賴的動物模型未能真實再現其關鍵病理特征。例如，CSF1R雜合缺失模型CSF1RWT/KO不僅不能表現出腦白質病變，反而出現小膠質細胞數量升高，且無明顯運動障礙或腦鈣化；而另一類CSF1RΔFIRE/ΔFIRE小鼠模型中小膠質細胞完全缺失，不僅不能反映病理性小膠質細胞在腦內的作用，更與ALSP患者“小膠質細胞數量減少但未消失”的臨床病理明顯不符。因此，當前廣泛使用的CSF1RWT/KO模型和CSF1RΔFIRE/ΔFIRE模型均無法滿足機制研究與療效驗證的需求，嚴重制約了有效治療策略的開發。
2025年7月10日，上海的研究團隊（彭勃、曹立、饒艷霞是該研究工作的通訊作者，鄔靜瑩、王亞飛、李小鈺、歐陽霈是該研究工作的共同第一作者。）在Science發表題為
Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans的 研究成果：通過替換中樞神經系統中的致病性小膠質細胞，成功阻斷了CSF1R相關腦白質病（ALSP）在動物模型和人類患者中的病程進展。在本研究中，團隊基于全球ALSP患者的突變譜，建立了兩種攜帶CSF1R熱點突變的小鼠模型（I792TE631K，全面復現了ALSP的病理學和行為學特征，ALSP疾病的研究提供了可靠的動物疾病模型。該研究還揭示，傳統骨髓細胞移植（ tBMT ）在 ALSP 特定病理背景下，機制上等效于 研究 團隊 開發的小 膠質細胞替換技術 Mr BMT ，能夠實現高效細胞替換和神經功能改善 （圖1） 。
圖1 論文首頁截圖
2020年，復旦大學彭勃教授團隊在
Cell Reports提出并實現 “ 以小膠質細胞替換為核心的中樞治療策略 ”（） ，系統開發了三種替換路徑：基于骨髓供體的 Mr BMT 、基于外周血供體的 Mr PB ，以及 局部定點移植 的 Mr MT （圖1）【 1】，并將詳細的操作方案向全領域公開【 2-4】。這一系列策略突破了傳統骨髓細胞移植無法替換腦內小膠質細胞的瓶頸，構建了首個可操作、機制清晰的小膠質細胞干預體系。進一步通過該策略，提出了MISTER（microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement）概念，用于開展神經系統疾病治療的新型細胞療法。
圖2 全球首次實現的小膠質細胞替換策略【 1】
在本研究中，團隊在新建立的I792T和E631K小鼠模型中實施Mr BMT干預，以CSF1R正常供體細胞成功替換了超過90%的腦內小膠質細胞，并觀察到髓鞘修復、軸突保護、神經電傳導增強以及運動與認知能力恢復等一系列治療效應（圖3）。轉錄組分析進一步揭示替換細胞重塑了CSF1R相關信號通路和多個神經發育、免疫穩態調控過程，明確了替換治療的機制基礎。
研究還首次證明，CSF1R缺陷導致的內源小膠質細胞競爭力下降，使得傳統骨髓細胞移植（tBMT）可在無輔助藥物條件下也實現與Mr BMT相當的小膠質細胞替換效率。ALSP可能是目前已知可通過傳統骨髓移植路徑實現小膠質細胞替換的唯一神經系統疾病。研究團隊進一步在8名確診ALSP患者中開展基于tBMT的小膠質細胞替換治療，并完成2年隨訪。結果顯示，患者腦部結構無進展性破壞，PET成像顯示小膠質細胞相關葡萄糖代謝顯著提升，多個運動和認知功能評分穩定甚至出現改善（圖3）。這是首次在人類患者中系統驗證小膠質細胞替換的臨床可行性與長期療效。該研究也解釋了前期被誤診為異染性腦白質營養不良（MLD）的ALSP患者在誤診背景下接受tBMT后病情得到緩解的現象。
圖3 基于小膠質細胞替換的細胞治療策略，通過修正致病基因突變，成功阻斷ALSP在小鼠和人類患者中的發生和發展。
這項成果構成了迄今唯一獲得機制驗證和臨床療效證據支持的ALSP治療方案。美國國家醫學院院士、華盛頓大學教授Jonathan Kipnis在Science上發表了同期專文評述（Perspective）——“ALSP的遺傳學基礎在十多年前就已被明確，但迄今仍缺乏針對其根本病因的有效治療方法。在本期第145頁，Wu等人報道，通過以野生型骨髓來源的細胞替換攜帶CSF1R突變的小膠質細胞，成功地在ALSP的小鼠模型和人類患者中阻止了疾病進展，彰顯了小膠質細胞替換療法的治療前景。”
自2020年彭勃團隊首次提出小膠質細胞替換作為一種潛在治療策略，并在哺乳動物模型中首次實現以來，該領域受到了越來越多團隊的關注，并正進入快速發展的“井噴期”。多個國內外研究團隊相繼在小鼠模型上開展了小膠質細胞替換相關研究【 5-14】。值得一提的是，2025年4月30日，同一天有三篇關于小膠質細胞替換的重要研究論文在頂級期刊上發表：兩篇發表于
Immunity7, 8】，一篇發表于
Science Translational Medicine( )。這些研究進一步驗證了小膠質細胞替換在神經系統疾病治療中的潛力，標志著該領域的研究進入了新的階段。
http://doi.org/10.1126/science.adr1015
制版人： 十一
參考文獻
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