撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

用于監測和操控神經元活動的基因靶向方法在靈長類大腦研究中并未得到廣泛應用，這主要是由于缺乏細胞類型特異性的靶向方法。

2025 年 7 月 10 日，中國科學院腦智卓越創新中心/上海腦科學與類腦研究中心劉真研究組、腦智卓越中心孫怡迪研究組、臨港實驗室李昊研究組合作（劉真研究組博士研究生李靈、陸登宇、研究助理傅吉強、臨港實驗室/上海科技大學研究生黃奕銘為該論文并列第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell發表了題為：Identification and Application of Cell Type-Specific Enhancers for the Macaque Brain 的研究論文。

該研究率先建立了靈長類大腦神經細胞類型特異性標記、神經活性調控及觀測的工具集，為深入理解靈長類腦結構、腦認知及腦疾病提供了關鍵技術。

在這項最新研究中，研究團隊通過非人靈長類動物獼猴的大腦單細胞 RNA 和 ATAC 測序，結合體內篩選，成功鑒定出了一大批能夠在特定細胞類型中驅動靶向基因表達的增強子。

這些增強子驅動的腺相關病毒（AAV）載體成功地以高特異性靶向了獼猴不同層興奮性神經元（L2/3、L4、L5、L6）、抑制性神經元亞型（PV、SST、VIP）及膠質細胞亞型（星形膠質細胞、少突膠質細胞）。跨物種比較顯示，一些獼猴的增強子在不同物種間是保守且具有功能的，但獼猴中具有層特異性靶向作用的增強子在小鼠中并未標記神經元，這突顯了大腦順式調控元件（CRE）在進化上的差異。這一結果也提示我們，該研究發現的這些增強子元件更可能在人類中發揮相似的靶向功能，具有潛在臨床價值。

此外，研究團隊還開發了基于重組酶（FRT/Flpo）的雙增強子正交策略，進一步提升了增強子標記策略的特異性和靈活性。

該研究的亮點：

• 標記了獼猴皮層中 L2/3、L4、L5、L6、PV、SST 和 VIP 神經元以及神經膠質細胞；

• 利用雙增強子正交方法提高靶向精度；

• 在獼猴 V1 區進行細胞特異性操作和活動監測；

• 開發了一套用于靈長類動物的細胞類型特異性增強子-AAV 的綜合工具包。

總的來說，這些增強子-AAV 通過監測和操控獼猴視覺皮層的活動得到了驗證，為剖析靈長類動物神經回路功能提供了寶貴工具。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00742-1