撰文 |咸姐

細胞內的脂質運輸對于維持細胞膜的完整性和功能至關重要。脂質運輸蛋白（LTP）在細胞器之間的非囊泡脂質交換中發揮著關鍵作用，它們通過結合脂質單體并在膜之間穿梭，或者通過與兩個膜同時相互作用形成脂質流動的通道【1】。 其中，橋狀脂質運輸蛋白（BLTP）因其桿狀結構和由β-折疊形成的疏水通道而備受關注。BLTP家族成員在結構上具有相似性，它們的長度在10-30 nm之間，足以與兩個緊密相鄰的細胞器相互作用，這些區域被稱為膜接觸位點。在人類中，BLTPs家族有十個成員，但大多數成員的功能尚不清楚，它們被認為能夠促進大規模的脂質運輸【2】。BLTP2作為BLTP家族的一員，在不同物種中高度保守，但其具體功能尚不清楚。在植物和果蠅中的研究發現，BLTP2同源基因的突變會導致生長減緩、囊泡運輸缺陷以及磷脂酰肌醇代謝異常。此外，BLTP2在小鼠中的缺失會導致胚胎致死，這表明BLTP2在哺乳動物發育中扮演著至關重要的角色。在乳腺癌中，BLTP2的過表達與腫瘤的侵襲性和不良預后密切相關，其基因在乳腺癌組織中頻繁擴增，且BLTP2能夠調節基底樣和非基底樣乳腺癌細胞的侵襲性，提示其在腫瘤發生發展中可能具有重要作用。

近日，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的William A. Prinz和Alexandre Toulmay團隊在Nature Cell Biology上在線發表 了文章The Vps13-like protein BLTP2 regulates phosphatidylethanolamine levels to maintain plasma membrane fluidity and breast cancer aggressiveness， 探討了BLTP2在人類和酵母細胞中的功能，發現BLTP2及其酵母同源蛋白定位于內質網（ER）與質膜（PM）的接觸位點，驅動磷脂酰乙醇胺（PE）從ER向PM的轉運，從而有助于維持質膜的流動性和功能，與另一條調控細胞內PE分布及質膜流動性的通路并行發揮作用。研究還證實，BLTP2的表達水平與乳腺癌惡性程度呈正相關，BLTP2能促進腫瘤生長并維持其侵襲性，提示BLTP2維持質膜流動性的功能對人類腫瘤發生可能具有關鍵作用。

本文研究人員最初發現，BLTP2對人類細胞的生長至關重要，并且可能對某些癌細胞的快速增殖尤為重要。為了更深入地了解BLTP2的功能，他們首先轉而研究了酵母——擁有兩個與BLTP2相同的同源蛋白：Fmp27和Hob2，其中人BLTP2和Fmp 27具有相似的預測結構。通過構建Fmp27和Hob2缺失的酵母菌株，研究人員發現缺乏Fmp27的酵母菌株在低溫條件下生長緩慢，而補充外源性乙醇胺（EtN）可以顯著改善其生長狀況，但補充膽堿（Cho）則無效，提示Fmp27在維持PE的穩態中發揮重要作用。與此同時，研究發現Fmp27主要定位于ER與PM的接觸位點，且在低溫條件下，Fmp27的表達水平會顯著增加。值得一提的是，研究人員排除了Fmp27在PE生物合成途徑中的直接作用，以及其在調節磷脂酰肌醇代謝中的潛在影響，證明了PE的生物物理特性對于Fmp27缺陷細胞在低溫下的生長至關重要。

PE的生物物理特性對于其在維持膜流動性方面所起的作用至關重要，而膜的流動性在一定程度上是由PE與形成雙層結構的脂質（如磷脂酰膽堿PC）的比例所決定的。通過測定細胞內PE與PC的比例，研究人員發現缺乏Fmp27的酵母細胞在低溫下無法有效調節PE與PC的比例，并且細胞膜的流動性會增加，而這可能是因為 Fmp27將PE從ER運輸到PM ，從而在低溫下維持 PM的PE:PC比率 。不過，Fmp27不調節ER的PE:PC比率，只是特異性調節PM的PE:PC比率，且并非通過改變PE或其他磷脂的酰基鏈組成來調節PM流動性。此外，除了在ER-PM接觸部位，Fmp27可將PE從ER轉運到PM，研究人員還發現了其作為PE轉運蛋白的其他證據。通過將Fmp27-GFP與線粒體外膜蛋白Tom70的N端融合的納米抗體（NB）共表達，將Fmp27富集到線粒體附近，從而轉移到ER-線粒體接觸位點，研究人員發現，在缺乏Psd1（一種在線粒體內合成PE的酶）的酵母細胞中，表達Fmp27-GFP和NB顯著減少了線粒體的碎片化現象，提示Fmp27在促進PE從ER向線粒體的運輸中發揮作用。同時，表達Fmp27-GFP和NB的細胞線粒體中PE水平顯著增加，而整個細胞中PE水平沒有變化。這些結果表明， Fmp27可在膜接觸位點將PE從ER轉運至其他細胞器，然而驅動這一轉運過程的具體機制仍有待闡明。而本文作者也指出，雖然Fmp27可能在所有生長條件下都會將PE運送至PM，但PE必然還通過其他途徑到達PM——其中最主要的可能是囊泡運輸途徑。這些轉運機制在低溫環境下可能需要高水平的細胞PE才能最佳運作，因為當Kennedy途徑（外源EtN和Cho可通過該途徑促進PE和PC的生物合成）激活提升細胞PE水平時，Fmp27在低溫下支持細胞生長的功能就變得非必需了。與酵母中的現象一致，研究人員證實，在秀麗隱桿線蟲中，當Kennedy途徑的PE合成受限時，BLTP2對線蟲的生長和發育也起著關鍵作用。

進一步地，研究人員利用HeLa細胞系重復了酵母中的實驗，證實在人類細胞中，與酵母同源蛋白Fmp27類似， BLTP2在Kennedy途徑因缺乏外源性EtN而導致PE合成受阻時， 可以通過增加PM中PE含量來調節PM的流動性， BLTP2可能介導了PE從ER向PM的轉運過程。人類細胞中已知的PM流動性和PE代謝調控通路需要依賴含有Tram-Lag-CLN8（TLC）結構域的質膜蛋白TLCD1（TLC-domain containing protein 1）的參與。 通過分析癌癥依賴性圖譜（DepMap）數據，研究人員發現TLCD1與BLTP2在基因依賴性上具有共依賴性，同時敲除TLCD1和敲低BLTP2對HeLa細胞的增殖和質膜流動性具有疊加效應，表明BLTP2和TLCD1在維持質膜流動性方面具有獨立且協同的作用。這些研究結果證實， BLTP2在維持人類細胞PM流動性方面起著重要作用，并表明某些細胞類型具有兩條獨立的PM流動性調控通路，且這兩條通路均依賴PE相關機制。

最后，通過分析DepMap數據，研究人員發現BLTP2對多種侵襲性乳腺癌細胞系的生長至關重要。體外細胞實驗結果證實，BLTP2的敲低顯著抑制了三陰性乳腺癌（TNBC）細胞系MDA-MB-231細胞的增殖，并增加了細胞凋亡。同時利用斑馬魚異種移植模型評估BLTP2對TNBC細胞侵襲性的影響，發現BLTP2敲低的MDA-MB-231細胞在斑馬魚體內的存活和擴散能力顯著下降，細胞遷移到血管或腦組織的能力也受到抑制。進一步 評估細胞突起處的肌動蛋白皺褶形成（癌細胞遷移和侵襲的標志性特征） 發現，與對照相比，BLTP2敲低細胞的肌動蛋白褶皺形成有所減少，由此提示，BLTP2的缺失會影響PM的流動性，從而改變細胞表面的肌動蛋白聚合狀態， 最終降低癌細胞的遷移和侵襲能力。

綜上所述，本研究證實BLTP2通過增加PM中PE含量來調控PM流動性的這一通路在進化上具有保守性，BLTP2很可能直接介導了PE從ER向PM的轉運過程（圖1），由此揭示了BLTP2在維持質膜流動性和乳腺癌細胞侵襲性中的重要作用，為理解乳腺癌的發病機制提供了新的視角，也為脂質運輸蛋白在腫瘤發生發展中的作用提供了新的證據。

圖1 BLTP2/Fmp27的細胞功能模型

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01672-3

制版人： 十一

參考文獻

1. Reinisch, K. M. & Prinz, W. A. Mechanisms of nonvesicular lipid transport.J. Cell Biol.220, e202012058 (2021).

2. Hanna, M., Guillen-Samander, A. & De Camilli, P. RBG motif bridge-like lipid transport proteins: structure, functions, and open questions.Annu. Rev. Cell Dev. Biol.39, 409–434 (2023).

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