前言

近年來，隨著精準診療的快速發展，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已成為EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準治療方案，然而靶向耐藥問題難以避免。間質-上皮細胞轉化因子（MET）擴增是第三代EGFR-TKI治療耐藥后旁路激活途徑中最常見的耐藥機制1。針對這一機制，研究者探索了多種MET-TKI聯合三代EGFR-TKI的治療策略，且該方案在臨床研究中展現出令人鼓舞的療效前景。本期我們特邀福建省腫瘤醫院張晶教授，分享一例極具代表性的EGFR突變晚期NSCLC病例。該患者自確診以來先后接受六線治療，靶向耐藥后療效均不理想，疾病持續進展。后經基因檢測發現MET擴增，基于這一發現，治療方案調整為伯瑞替尼聯合伏美替尼雙靶點治療。治療后患者達到部分緩解（PR），無進展生存期（PFS）達17個月，且整體耐受性良好，未出現嚴重不良反應，病情進展后聯用右肺門病灶放療，目前患者仍在持續服藥中。

病例分享

患者信息：男性，58歲。于2020年8月12日來福建省腫瘤醫院就診。

輔助檢查：

■ 影像學檢查：

• 胸部CT：右肺門旁占位并縱隔淋巴結增大、右肺阻塞性炎癥，傾向中央型肺癌可能。

• PET/CT：（1）右肺下葉背段腫塊，高代謝，考慮惡性病變，肺癌可能性大。（2）縱隔淋巴結，稍高代謝，考慮腫瘤轉移可能。（3）右側腎上腺結節，高代謝，考慮腫瘤轉移可能性大。（4）右枕部頭皮下、左側斜方肌及右側岡下肌高代謝結節，考慮腫瘤轉移可能性大。

圖1.PET/CT結果（2020.08.20）

■ 病理學檢查：

• 右肺穿刺活檢病理：少許低分化癌，結合免疫組化傾向肉瘤樣癌，活檢組織少。

• 免疫組化：CK7（少許+），CK5/6（-），TTF-1（-），NapsinA（-），P40（-），Ki-67約70%（+），Vimentin（+），CK（+），Herp（-），Villin（-），CD30（-），CK8/18（+），LCA（-）。PD-L1（28-8）：TPS=1%,CPS=2。

• 基因檢測（NGS）：EGFR 19外顯子缺失突變。

圖2.右肺穿刺活檢病理結果（2020.08.19）

臨床診斷：右肺肉瘤樣癌伴有多發轉移（包括縱隔淋巴結、腎上腺、右枕部頭皮下、左側斜方肌及右側岡下肌，cT2aN2M1cIVB期），并伴有EGFR 19外顯子缺失突變。

治療經過

一線治療（2020年8月31日-2022年5月13日）：

患者接受埃克替尼聯合長春瑞濱節拍化療，PFS達19.5個月，治療期間最佳療效評估為PR，耐藥后檢測血循環腫瘤DNA，顯示T790M陰性。

圖3.胸部CT結果（2020.08.13基線；2021.07.21一線PR；2022.04.13進展）

二線治療（2022年5月14日-2022年12月28日）：

因病情進展，EGFR T790M檢測結果為陰性，患者自2022年5月14日接受5周期紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗聯合治療，并于治療期間再次達到PR。2022年12月28日，胸部CT示右肺下葉癌治療后縱隔及右肺門淋巴結較前增大、增多。二線治療PFS為7.5個月。

圖4.胸部CT結果（2022.08.17二線PR；2022.12.28進展）

三線治療（2022年12月30日-2023年8月3日）：

患者接受9個周期長春瑞濱膠囊+安羅替尼聯合方案，該治療期間最佳療效為PR，PFS為7個月。2023年8月1日復查CT提示疾病進展。

圖5.胸部CT結果（2023.04.19三線PR；2023.08.01進展）

四線至六線治療（2023年8月9日-2023年10月28日）：

• 因病情進展并伴有感染跡象，患者于2023年8月9日接受抗感染治療，隨后于2023年8月16日至9月16日期間接受2周期安羅替尼+紫杉醇（白蛋白結合型）聯合治療，期間出現咯血癥狀。本輪治療療效評估為疾病穩定（SD）。

• 鑒于既往基因檢測示EGFR 19外顯子缺失突變，患者于2023年10月8日嘗試性接受第三代EGFR-TKI伏美替尼治療，但療效不佳，最佳療效為PD。

• 2023年10月21日至10月28日，患者接受1周期吉西他濱+多西他賽治療。最佳療效仍為PD。

在整個四線至六線治療過程中，患者同時面臨多種并發癥，包括感染、咯血、阻塞性肺炎、胸腔積液及心包積液等。

圖6.胸部CT結果（2023.08.09肺部感染；2023.08.15進展；2023.09.14 四線治療SD；2023.10.27五線六線進展）

后續治療（2023年12月5日-至2025年7月）：

為進一步明確耐藥機制，在疾病持續進展背景下，于2023年12月5日對采集的心包積液樣本進行了基因檢測(NGS），結果顯示存在MET擴增，同時仍可檢測到EGFR 19外顯子突變。基于上述分子特征分析，患者自2023年12月5日起口服伯瑞替尼（100mg，BID）+伏美替尼（80mg，QD），最佳療效達PR，PFS達17個月。2025年5月15日，影像學復查提示病情局部進展，表現為右肺門腫物增大及胸膜較前增厚。

為進一步控制局部病灶，患者自2025年5月29日至6月18日期間對右肺門病變區域實施放療，總劑量為4500cGy，分15次完成（DT4500cGy/15F）。放療期間繼續維持伯瑞替尼聯合伏美替尼治療，目前仍在服藥中。

治療期間，患者發生了低蛋白血癥（I-II級）、血清淀粉酶升高（I級）以及四肢水腫（II級），其中四肢水腫經對癥治療后恢復，其余未做特殊處理。

圖7.胸部CT結果（伯瑞替尼聯合伏美替尼治療腫瘤持續退縮）2025.5.15局部進展

圖8.PET/CT結果（2025.05.27）

圖9.患者整體治療過程

專家點評

該病例具有高度典型性和代表性，患者自確診以來經歷了從一代EGFR-TKI開始的一線治療，并嘗試了包括化療、抗血管生成藥物以及再挑戰三代EGFR-TKI在內的多線治療方案，但病情仍持續進展，提示可能存在明確的耐藥機制驅動。MET擴增是EGFR-TKI獲得性耐藥的重要機制之一，數據顯示，以奧希替尼為代表的三代EGFR-TKI一線治療耐藥后MET基因擴增的比例為15%-20%，二線治療耐藥后為5%-50%2。因此，《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南（2025.v5）》和《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2025版）》均將MET擴增列入了EGFR-TKI耐藥后NSCLC的常規檢測推薦中3,4。在此背景下，該例患者通過對心包積液行NGS檢測最終明確存在MET擴增，為后續精準治療提供了關鍵依據。這一發現也再次提醒我們，在面對EGFR-TKI療效不佳或快速進展的患者時，應盡早進行包括MET擴增在內的分子檢測，同時盡量選擇組織標本檢測提高敏感性，以指導下一步治療決策。

隨著MET擴增被納入常規檢測路徑，針對該機制的治療策略也在不斷優化和完善。既往研究證實，MET-TKI聯合EGFR-TKI能夠提高伴MET擴增或過表達的EGFR突變NSCLC患者的抗腫瘤活性5。伯瑞替尼為我國自主研發的高效、高選擇性Ib類MET-TKI，在KUNPENG研究中已證實其在METex14跳變NSCLC中的顯著療效6，并已于2023年11月經NMPA附條件批準用于治療具有MET外顯子14跳變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。為進一步探索伯瑞替尼在EGFR-TKI耐藥后的應用，Ib/II期KYLIN-1研究評估了伯瑞替尼聯合安達替尼（PLB1004）治療既往EGFR-TKI治療失敗后出現MET擴增/過表達的EGFR突變NSCLC的療效和安全性7。研究Ⅰb期通過劑量遞增階段，確定了伯瑞替尼150mg BID和PLB1004 80mg QD為Ⅱ期臨床試驗推薦劑量（RP2D），結果顯示，RP2D組經確認的ORR為50.0%（95% CI 36.3-63.7），50%的患者療效評估達PR，DCR達89.3%（95% CI 78.1-96.0），mPFS為9.9個月（95% CI 5.5-NA）。亞組分析結果亦與整體一致7，基線存在腦轉移患者ORR為42.1%；DCR為94.7%；mDoR為8.3個月，mPFS為9.5個月。NGS檢測MET擴增陽性患者ORR為53.2%；DCR為91.5%；mDoR為8.3個月，mPFS為9.6個月。IHC檢測存在MET過表達3+患者ORR為55.3%；DCR為89.5%；mDoR為8.3個月，mPFS為9.6個月。既往接受過第三代EGFR-TKI治療的患者ORR為53.1%；DCR為89.8%；mDoR為8.3個月，mPFS為9.6個月。此外，安全性方面，≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率為19.6%，未發生因TRAE導致治療中斷或死亡事件，顯示出良好的耐受性7。可見，伯瑞替尼聯合EGFR-TKI不僅快速控制了疾病進展，實現了長期穩定緩解，同時亦具備良好的安全性，為EGFR-TKI治療耐藥后伴MET擴增的NSCLC患者提供了新的治療選擇。

基于伯瑞替尼以及其他MET-TKI聯合治療循證證據，臨床醫師給予患者伯瑞替尼+伏美替尼聯合治療。經聯合治療后，患者腫瘤迅速縮小，并達到PR狀態，PFS達17個月，顯示出良好的臨床獲益。隨后，影像學顯示右肺門病灶增大并伴有胸膜增厚，提示局部病變活躍。考慮到患者病情復雜，為進一步增強腫瘤控制力度，臨床醫師在維持原靶向治療方案的基礎上，聯合右肺門病灶放療，實現了對局部病灶的精準打擊，目前，患者仍持續服藥中。此外，對于經歷過多線治療的患者而言，長期治療的安全性與生活質量同樣至關重要，伯瑞替尼良好的安全性特征為患者的持續治療提供了有力的保障。治療期間主要出現低蛋白血癥、血清淀粉酶升高以及輕度四肢水腫等I-II級TRAE，經對癥處理后便有效緩解，未影響治療連續性。該真實案例展現了伯瑞替尼聯合EGFR-TKI在合并MET擴增NSCLC患者中的良好療效，體現了該聯合方案在臨床實踐中的應用潛力。期待隨著伯瑞替尼更多前瞻性研究的開展以及真實世界證據的積累，拓展在臨床實踐中的應用場景，使其充分發揮臨床價值，助力更多患者實現長期生存與生活質量的雙重獲益！

專家簡介

張晶 教授

• 福建省腫瘤醫院胸部腫瘤內科，主任醫師

• 中國醫藥教育協會疑難腫瘤專業委員會委員

• 福建省抗癌協會腫瘤內科專業委員會常務委員

• 福建省抗癌協會肺癌專業委員會委員

• 福建省醫學會呼吸病分會肺癌學組委員

• 海峽兩岸醫藥衛生交流協會海西醫藥發展中心介入呼吸學專業委員會委員

• 福建省海峽腫瘤防治科技交流協會腫瘤臨床研究協作分會常務委員

• 福建省海峽腫瘤防治科技交流協會精準醫學專業委員會委員

• 中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會食管癌專家委員會委員

參考文獻：

1. 李詠生,孫建國,李夢俠.重慶肺癌精準治療協作組(CPLOG).第三代EGFR-TKI耐藥后診療策略專家共識[J].中華肺部疾病雜志,2023,(02):145-155.

2. Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFRmutated nonsmall celllung cancer[J]. Br J Cancer, 2019, 121(9): 725737.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2025.

4. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2025版.

5. Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

6. Yang JJ, Zhang Y, Wu L, et al. Vebreltinib for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring c-Met Exon 14 Skipping Mutation: A Multicenter, Single-Arm, Phase II KUNPENG Study. J Clin Oncol. 2024 Jul 26:JCO2302363.

7. Zhou F, Ren S, Che G, et al. Vebreltinib plus PLB1004 in EGFR-mutated NSCLC with acquired MET amplification or overexpression after failure on EGFR-TKI treatment: A phase Ib/II study. 2025 ASCO. Abstract 8632 .

撰寫：Eureka

審校：Eureka

排版：Kenken

執行：Faline

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