▎藥明康德

編者按：在剛剛結(jié)束的2025上半年，降血脂新藥研發(fā)領(lǐng)域迎來一系列新進展，小分子、寡核苷酸、基因療法等同步突破，展現(xiàn)出新的潛力和前景。其中寡核苷酸療法以潛在長效優(yōu)勢成為行業(yè)關(guān)注重點。為滿足行業(yè)持續(xù)增長的研發(fā)需求，藥明康德旗下WuXi TIDES的寡核苷酸平臺為寡核苷酸原料藥和制劑提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)，更好地賦能全球合作伙伴，加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)化，造福全球病患。

2025年6月，禮來（Eli Lilly and Company）宣布以約13億美元Verve Therapeutics，后者擁有三款體內(nèi)基因編輯在研管線，這些產(chǎn)品主要靶向

PCSK9

ANGPTL3

LPA

2025年3月，恒瑞醫(yī)藥就其口服脂蛋白(a)[Lp(a)]小分子抑制劑HRS-5346與默沙東（MSD）達成19.7億美元。該藥物目前處于2期臨床，擬用于治療高脂蛋白(a)血癥。

此外在今年4月，在知名媒體Drug Hunter發(fā)布的2024年度明星分子中，阿斯利康（AstraZeneca）在研的口服PCSK9抑制劑AZD0780入選，這是一款小分子降脂療法。

這些產(chǎn)業(yè)新動向，提示行業(yè)對降脂療法的持續(xù)關(guān)注。高血脂，也稱血脂異常，通常指血漿中甘油三酯(TG)或總膽固醇（TC）升高，也包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C，常被稱為“壞膽固醇”）升高。高血脂作為心血管疾病的重要危險因素，其治療一直是醫(yī)藥研發(fā)的重點領(lǐng)域。

現(xiàn)有降脂療法已形成多層次的解決方案：從經(jīng)典的他汀類藥物，到選擇性膽固醇吸收抑制劑、貝特類藥物、新型PCSK9抑制劑以及siRNA藥物（一年注射兩次）等，為患者提供了多樣化選擇。然而，現(xiàn)有療法在藥物局限性、患者依從性和可及性等方面仍存在不足，推動著產(chǎn)業(yè)界持續(xù)探索更優(yōu)解決方案。

根據(jù)公開資料，目前全球范圍內(nèi)有近百款在研降脂療法處于積極的臨床研究階段，覆蓋小分子、抗體、寡核苷酸、以及基因編輯療法等多種類型，涉及PCSK、ANGPTL3、APOC3、ANGPTL4、APOA、Lp(a)等熱門靶點。其中，基于寡核苷酸和基因編輯的降脂療法，通過靶向肝臟中與血脂生成相關(guān)基因，有望帶來療效更持久，甚至“只需一次給藥，終生降血脂”的治療方法。

寡核苷酸療法快速發(fā)展，20多款臨床在研管線

在降脂療法的臨床管線中，寡核苷酸藥物占據(jù)重要地位，目前已有20多款臨床在研產(chǎn)品，主要包括反義寡核苷酸（ASO）療法和siRNA療法。這類藥物普遍具有長效性，單次給藥后療效可持續(xù)數(shù)月甚至半年，可顯著簡化患者的血脂管理流程，提高治療依從性。

2025年上半年，寡核苷酸降脂領(lǐng)域迎來多項重要進展：

1月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布FDA其siRNA療法plozasiran的新藥申請（NDA），用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）。這類患者的甘油三酯（TG）水平極高，易引發(fā)嚴重臨床癥狀。Plozasiran通過下調(diào)載脂蛋白C-III(APOC3)降低甘油三酯水平，使脂質(zhì)恢復(fù)到正常水平。該產(chǎn)品在中國也已提交上市申請并納入優(yōu)先審評。

3月，禮來公司公布其siRNA療法lepodisiran的一項2期研究數(shù)據(jù)，顯示在血清Lp(a)濃度較高的患者中，該產(chǎn)品可有效降低Lp(a)濃度，效果維持至少1年；基線和第180天使用lepodisiran 400 mg劑量時，在第240-第360天的降幅可高達95%，且安全性良好。該研究結(jié)果同步于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

同期，安進（Amgen）在

JAMA Cardiology

5月，Ionis Pharmaceuticals宣布其靶向APOC3基因的ASO療法Tryngolza（olezarsen）在3期臨床中取得積極的。Olezarsen在治療6個月后顯著降低了患者的甘油三酯水平，達到主要終點。該產(chǎn)品已于2024年底獲FDA批準上市。

此外，更多在研寡核苷酸降脂療法持續(xù)推進，例如：禮來旗下靶向ANGPTL3的siRNA療法solbinsiran的一項2期臨床研究積極結(jié)果今年3月于《柳葉刀》，表現(xiàn)出降脂效果和良好耐受性。Lipigon Pharmaceuticals靶向ANGPTL4的ASO療法lipisense于今年3月完成了2期臨床試驗患者招募，針對高脂血癥患者，預(yù)計年底公布初步結(jié)果。石藥集團靶向Lp(a)的siRNA療法注射液、鼎樂新為研發(fā)的PCSK9靶向siRNA療法、靖因藥業(yè)靶向

LPA

創(chuàng)新技術(shù)推動，GalNAc發(fā)揮重要作用

在治療變革的發(fā)展中，創(chuàng)新技術(shù)往往是重要驅(qū)動因素。在寡核苷酸降脂療法中，遞送技術(shù)的發(fā)展發(fā)揮著重要作用。例如在目前在研的寡核苷酸降脂療法中，大多采用GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。GalNAc偶聯(lián)技術(shù)因其卓越的肝臟靶向性，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。

在降脂領(lǐng)域，肝臟在脂質(zhì)代謝中處于核心調(diào)控地位，直接影響血液中膽固醇和甘油三酯水平。降脂療法靶蛋白如Lp(a)、ANGPTL3均是由肝臟合成或分泌的蛋白。GalNAc技術(shù)通過增強寡核苷酸分子的肝臟特異性遞送，有望帶來療效、安全性更優(yōu)以及更長效的治療方案。

盡管GalNAc偶聯(lián)技術(shù)在肝臟特異性遞送寡核苷酸藥物方面表現(xiàn)突出，但藥物實現(xiàn)規(guī)模化應(yīng)用，還需要強有力的全方位技術(shù)整合能力作為支撐。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德旗下WuXi TIDES寡核苷酸平臺為寡核苷酸原料藥和制劑提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)，更好地賦能全球合作伙伴。公開信息顯示，圍繞GalNAc等復(fù)雜分子，WuXi TIDES平臺已打造了涵蓋定制合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務(wù)平臺，更好地滿足全球合作伙伴的寡核苷酸及各類化學(xué)偶聯(lián)物的研發(fā)需求。例如，在定制化GalNAc方面，WuXi TIDES團隊已經(jīng)生產(chǎn)過涵蓋不同類型、總數(shù)超過100款的GalNAc化合物，覆蓋不同類型的GalNAc分子；通過優(yōu)化GalNAc樹脂負載工藝，將固相合成的收率提高50%。同時，借助流動化學(xué)平臺，加速高純度GalNAc的規(guī)?；a(chǎn)。

需要注意的是，GalNAc單體寡核苷酸偶聯(lián)化合物的快速推進，對于研發(fā)生產(chǎn)平臺的集成能力要求極高。WuXi TIDES平臺已建立全面的寡核苷酸偶聯(lián)能力，涵蓋各類偶聯(lián)類型，以及各類偶聯(lián)化學(xué)和化學(xué)修飾策略；并通過一體化CMC服務(wù)涵蓋寡核苷酸原料藥、制劑分析等全流程。在某真實案例中，WuXi TIDES多個團隊?wèi){借一體化平臺優(yōu)勢，研發(fā)多線并行，生產(chǎn)無縫銜接，在10個月內(nèi)將一個用于治療siRNA-GalNAc候選化合物順利推進至IND階段。

多元化降脂療法齊頭并進，造福病患

除寡核苷酸療法外，全球降脂藥物研發(fā)管線呈現(xiàn)多元化發(fā)展態(tài)勢，涵蓋肽類、小分子、抗體、基因療法等多種技術(shù)路徑，靶向PCSK9、ANGPTL3、Lp(a)等關(guān)鍵靶點。

今年上半年，更多創(chuàng)新降脂療法領(lǐng)域取得新進展。例如，默沙東6月宣布其大環(huán)肽類口服PCSK9抑制劑enlicitide decanoate在三項3期臨床試驗中的前兩項的。該藥物有望成為獲FDA批準的首款口服PCSK9抑制劑降脂療法。CRISPR Therapeutics在5月公布其ANGPTL3靶向體內(nèi)肝臟基因編輯療法CTX310在1期臨床中的，1例雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者LDL-C水平在第90天下降81%。Verve Therapeutics 在4月公布其靶向

PCSK9

PCSK9

《自然-醫(yī)學(xué)》今年1月發(fā)文指出，未來膽固醇和血脂的控制手段可能更為靈活，從每日服用的藥片，到只需幾個月一針的注射療法，甚至“一勞永逸”的基因編輯療法，為臨床提供多元化選擇。

科學(xué)創(chuàng)新的腳步始終在向前。當(dāng)前降脂領(lǐng)域已突破“他汀時代”的局限，形成“百花齊放”的創(chuàng)新格局。這些持續(xù)涌現(xiàn)的新療法，將推動降脂治療向更便捷、更持久、更個性化的方向發(fā)展。

參考資料：

[1] RNA gene therapies offer hope for millions with high cholesterol. Retrieved February 10, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41591-025-00002-2

版權(quán)說明：本文歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。轉(zhuǎn)載授權(quán)或其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。