上海
2019年，科學家在研究一個哥倫比亞家族時發(fā)現(xiàn)了一種奇特現(xiàn)象：這個家族攜帶著導致早發(fā)性阿爾茨海默病（AD）的遺傳突變（
PSEN1基因突變），大多數(shù)家族成員在50歲前就會出現(xiàn)癥狀。然而，該家族中的一位女性雖同樣攜帶致病突變，但直到70多歲仍保持認知健康。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這位女性攜帶了兩個拷貝的APOE3R136S突變，也被稱為“基督城突變”。令人驚訝的是，盡管她的大腦中存在大量淀粉樣蛋白斑塊，但tau蛋白纏結的水平卻異常低。
圖片來源：123RF
這位女性的特殊案例表明，即使存在大量淀粉樣蛋白，大腦仍可能抵抗tau蛋白病理和認知衰退。因此，理解這一保護機制可能為開發(fā)新型療法提供關鍵線索。
最近，來自威爾康奈爾醫(yī)學院的研究團隊在
Immunity發(fā)表論文，揭示了基督城突變延緩 AD 的機制。他們發(fā)現(xiàn)該突變可通過抑制腦部免疫細胞的炎癥信號通路減少神經(jīng)元損傷。同時，神經(jīng)元髓鞘、突觸損失會減少，大腦整體的神經(jīng)網(wǎng)絡功能得到保護。這一突破性發(fā)現(xiàn)不僅為理解阿爾茨海默病的發(fā)病機制提供了新視角，也為開發(fā)新型治療方法指明了方向。
研究中，作者首先構建了一批AD小鼠模型，它們的大腦中很容易累積異常tau蛋白，區(qū)別是其中一些小鼠攜帶了
APOE3基因的基督城突變。結果顯示，與對照組相比，攜帶基督城突變的小鼠表現(xiàn)出明顯的保護效應。這些小鼠的tau蛋白積累顯著減少，髓鞘、突觸損失和腦功能紊亂也得到明顯改善
后續(xù)分析揭示了基督城突變發(fā)揮作用的關鍵機制：它能夠抑制cGAS-STING信號通路。這一通路是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能引發(fā)炎癥反應以對抗感染。但在AD患者中，cGAS-STING信號通路常處于慢性激活狀態(tài)，導致持續(xù)的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。比如小膠質細胞會持續(xù)釋放大量炎癥因子，破壞周圍神經(jīng)元功能。而基督城突變恰好能抑制小膠質細胞中的cGAS-STING信號通路，將其從破壞性狀態(tài)轉變?yōu)楸Ｗo性狀態(tài)。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
為了驗證這一機制，研究者在不引入任何基因突變的前提下，使用了一種小分子抑制劑直接阻斷cGAS-STING通路。結果，這種藥物干預在tau蛋白病變小鼠中產(chǎn)生了與基督城突變相似的保護效果，包括減少突觸損失、保護神經(jīng)元功能、誘導腦細胞轉錄組更健康的變化。
研究者指出，盡管不能通過基因工程將基督城突變引入人體來預防AD，但開發(fā)靶向cGAS-STING通路的小分子藥物是一個極具潛力的治療方向。研究團隊正在擴大研究范圍，探索cGAS-STING信號在其他神經(jīng)退行性疾病的表達情況，以及不同小分子抑制劑的作用。這些發(fā)現(xiàn)或能在未來帶來新的治療策略，讓更多AD患者從中受益。
參考資料：
[1] The R136S mutation in the APOE3 gene confers resilience against tau pathology via inhibition of the cGAS-STING-IFN pathway. Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.05.023
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