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早期聯合用藥有利于臨床T2DM患者預后，降糖顯著、心腎獲益的GLP-1RA優勢突出。

2021年中國糖尿病發病人數已超過400萬，患病總人數超過1.17億[1]，2型糖尿病（T2DM）占90%以上[2]，然而半數接受糖尿病藥物治療的患者未達到糖化血紅蛋白（HbA1c）<7.0%的控制目標[3]，早期血糖控制不佳，易增加糖尿病并發癥和死亡風險[4]。相比于傳統序貫治療，目前國內外專家共識均傾向于將早期聯合治療作為糖尿病重要的臨床治療策略之一[5]。

T2DM機制復雜，單藥治療常陷入窘境

既往觀念認為，單純生活方式干預而不能使血糖控制達標，則首先采用單藥治療[2]。對于患者而言，單藥治療確實花費較少，服藥方便，依從性也較高[5]，但隨著對T2DM病理生理機制的探索不斷深入，目前對于T2DM機制的探討已從“三重奏”到“八重奏”，現已擴展到“十一重奏”，其涉及的系統愈加繁雜，包括胰島素分泌受損、肝糖輸出增加、葡萄糖攝取減少、葡萄糖重吸收增加、胰高血糖素分泌增加、脂肪分解增加、腸促胰島素效應減弱、神經遞質功能障礙、腸道微生物異常、免疫調節炎癥等多系統問題，單一作用靶點藥物的降糖效力存在一定限制[5-6]。

臨床上，糖尿病患者在診斷時胰島β細胞功能已喪失高達50%[7]，盡管有部分單用口服降糖藥物可使血糖得到改善，并降低HbA1c水平，但其維持時間并不長久，如果沒有接受有效、及時的治療，胰島β細胞功能衰退將進一步加劇，出現單藥治療繼發失效的問題[5]。相關研究[5-6]顯示，大部分糖尿病患者難以通過單藥治療實現血糖長期達標，尤其是空腹血糖（FPG）和HbA1c處于較高水平的T2DM患者，單用最大劑量的口服降糖藥物也不能使其血糖或HbA1c水平降至目標值。UKPDS研究[8-9]進一步探討了各類口服降糖藥及胰島素長期控制血糖的能力，發現使用單藥治療（口服降糖藥和胰島素）的糖尿病患者FPG和HbA1c逐年升高。

與此同時，臨床惰性問題普遍存在，在疾病進展過程中，患者往往得不到及時的方案調整，超過半數需要聯合治療的患者，1年之后才開始調整降糖治療方案，延遲啟動早期聯合，由此導致血糖不斷升高，并發癥風險顯著增加[10]；并且，相較于在確診后1年內接受強化治療且HbA1c<7%的患者，HbA1c≥7%且1年內未接受強化治療的患者心血管事件風險顯著升高[11]。

因此，現在普遍認為，對于大部分T2DM患者，早期聯合使用降糖藥物可以解決臨床惰性問題，使血糖更快安全達標，減少或延緩并發癥的發生和發展，改善患者的綜合結局，這也將成為必然趨勢[5]。

聯合治療方案多，臨床指南均推薦早期聯合GLP-1RA

T2DM治療方案的選擇應該基于已知的病因或病理生理學異常，采用多種藥物聯合治療以糾正多種病理生理缺陷，消除葡萄糖毒性，延緩胰島β細胞進行性衰竭，而不僅僅是降低HbA1c水平，而且在糖尿病自然進程的早期階段治療達標可以防治慢性并發癥[5]。

多個研究[5,12]證實，早期聯合方案通過聯合不同機制的藥物，增強降糖作用，及時糾正糖代謝紊亂，比單藥治療能使T2DM患者獲益更多，HbA1c盡早達標；同時可以改善β細胞功能，減輕胰島素抵抗，聯合治療還能減少單藥治療劑量，避免因劑量過大而帶來的不良反應，良好并持久地控制血糖，從而延緩糖尿病相關并發癥的發生和發展，改善患者臨床結局。大樣本回顧性研究[10]提示，單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，早期（12個月內）開始聯合治療血糖達標時間更短，且達標人群比例更高。

而關于聯合治療的藥物選擇，目前認為二甲雙胍仍是一線治療選擇，在二甲雙胍的基礎上加用第二種口服降糖藥可使HbA1c水平進一步降低0.64%~0.97%[2,5]。無論加用何種藥物，降糖效果無明顯差異，但在體重改變、低血糖發生風險方面有所不同[5]。因此在聯合治療時，我們應選擇作用機制不同的藥物，并根據藥物的不同特點，以及患者的病情、依從性等各種因素，制定個體化的綜合治療方案。

新型降糖藥的出現為聯合用藥提供了新的選擇，如胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）的循證醫學研究均證實了其降糖療效，還積累了大量獨立于降糖效應之外的心、腎等器官保護作用的證據[13]。一項基于REACHnet數據庫開展的大型回顧性研究對比了基礎胰島素和GLP-1RA早期聯合治療與序貫治療的效果，結果顯示，與基礎胰島素序貫GLP-1RA治療相比，二者早期聯合治療的HbA1c達標率更高（33.4% vs 20.9%）、HbA1c降幅更大（1.7% vs 1.3%）[14，15]。

降糖顯著，心腎代謝獲益多，司美格魯肽聯合方案優勢大

盡管目前糖尿病管理理念不斷迭代，但其核心目標仍是降糖，因此藥物的降糖療效一直是糖尿病領域關注的重點。根據全球臨床研究數據顯示，新型超長效GLP-1RA司美格魯肽周制劑在單藥及聯合用藥上，均體現出了顯著的降糖療效[16]。并且司美格魯肽還可從多方面實現對心腦血管的保護作用，降低T2DM患者的白蛋白尿、保護腎臟、降低腎臟復合終點事件發生風險，同時改善肝臟和大腦中的胰島素抵抗，發揮保護肝臟、減少肝臟中的脂肪含量等作用，能實現多重獲益，在臨床單藥及聯合方案中發揮重要作用[17]。

“頭對頭”研究[18]明確了司美格魯肽降糖療效顯著，并在SUSTAIN系列研究[16]中得到進一步確證，司美格魯肽單藥、聯合一種或兩種口服降糖藥、聯合基礎胰島素均可顯著降低HbA1c水平；其中，在以中國T2DM人群為主開展的SUSTAIN China研究[19]中，二甲雙胍聯合司美格魯肽治療可以降低HbA1c達1.8%，HbA1c達標率高達86.1%，且嚴重或確證性低血糖發生率極低，安全性良好。進一步研究[20]分析顯示，司美格魯肽能顯著改善T2DM患者的胰島功能，無論患者是高基線HbA1c或者接近于7%，患者的β細胞應答水平可類似健康人水平，按需降低HbA1c，使其降至7%以內。并且，在真實世界研究[21]中，無論是在GLP-1RA初治人群還是GLP-1RA經治人群中，司美格魯肽均能有效改善HbA1c和體質量，并且在初次使用司美格魯肽的人群中效果更好。

除強效降糖，司美格魯肽在心腎獲益方面的循證依據同樣充分。GLP-1RA的心血管結局試驗（CVOT）薈萃分析[22]顯示，對于T2DM患者，無論是否合并已確診的心血管疾病還是僅合并心血管疾病高危因素，GLP-1RA類藥物均可降低遠期的發生風險，即在T2DM患者中，GLP-1RA對心血管病的二級預防與一級預防有效性一致。其中，GLP-1RA司美格魯肽可降低主要心血管不良事件（MACE）風險高達26%，降低非致死性卒中風險達39%[22]。由此，國內外指南、共識一致推薦糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）/高危因素患者使用GLP-1RA，如司美格魯肽[16]。

同時，SUSTAIN研究還證實，司美格魯肽能有效延緩具有心血管高風險的T2DM患者糖尿病腎臟病的發生和發展，并可使新發持續性大量蛋白尿或腎臟病惡化的發生率均顯著降低，使腎臟復合終點事件發生風險降低36%，有效降低T2DM患者新發腎病發生率或腎病進展率[23]。FLOW研究結果顯示，接受司美格魯肽的患者發生主要復合終點事件的風險可降低24%，估算腎小球濾過率（eGFR）的總斜率每年降低1.16mL/（min·1.73m2）。而對于T2DM合并CKD的患者，皮下注射司美格魯肽12個月后，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平>300mg/g的患者，尿白蛋白水平下降超過50%[24-25]。

在T2DM管理過程中，早期聯合司美格魯肽治療，將有助于改善未使用GLP-1RA治療且血糖控制不佳的T2DM患者的血糖水平，并實現心腎等綜合獲益，改善患者臨床結局。

小結

降糖仍是T2DM管理的核心，單藥難以長期有效實現降糖效應，且作用靶點單一，存在一定的局限性。多項研究表明，早期聯合治療能夠進一步實現血糖達標，改善患者臨床結局，其中，超長效GLP-1RA司美格魯肽因其明確的降糖效應和心腎獲益及代謝指標改善等作用，得到國內外臨床指南的推薦。

審稿專家：王慧教授

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