▎藥明康德

達伊扎·戈登（Daiza Gordon）的人生兩度被命運重創。她的兩個弟弟先后因罕見的亨特綜合征（Hunter syndrome）夭折，她親手為最小的弟弟做心肺復蘇，卻仍無力回天。多年后，輪回再現——她的三個兒子也被確診為同樣的疾病。那一刻，她仿佛又回到了那個冰冷的病房，只不過，這一次她是母親，心碎加倍。

亨特綜合征本是一道無法逆轉的判決：患者因缺少IDS酶而逐漸喪失語言、運動與聽力。然而，如今科學正帶來希望。戈登的孩子們參加一項突破性的臨床試驗，通過“腦穿梭系統”將IDS酶穿越血腦屏障送入大腦。兩個年長兒子重新聽見聲音、自由奔跑，年僅兩歲的幼子接受治療后更幾乎無癥狀。這是科學與命運的一次較量，讓她首次敢于期待與孩子們共享未來。

這一切改變，源于科學家逐漸突破了曾經難以逾越的醫學屏障——血腦屏障（blood–brain barrier，BBB）。

圖片來源：123RF

處于“封鎖區”中的大腦

人類大腦漂浮在腦脊液中，是一種極為“挑剔”的器官。它由約650公里長的血管供養，血管內層由致密排列的內皮細胞組成，構建成一道天然防線——血腦屏障。這一屏障拒絕絕大多數有毒分子通行，僅允許氧氣、葡萄糖等必要營養物質通過。而多數傳統藥物，尤其是大分子生物藥（如抗體、酶、基因載體），都難以穿越這道屏障。

過去，為了讓藥物進入大腦，研發者通常選擇體積小、脂溶性強的合成分子，例如帕金森病藥物左旋多巴（levodopa），可“搭便車”借助氨基酸轉運蛋白進入腦部。但對于治療阿爾茨海默病、罕見病或腦轉移癌等疾病所需的大分子藥物而言，僅約有0.1%的注射劑量藥物能夠進入大腦，因此除了導致大量藥物的浪費外，高劑量藥物的注射也增加患者的不良反應，因此長期以來相關藥物的開發便遲滯不前。

腦穿梭技術的誕生

為了攻克血腦屏障這一長期阻礙腦部疾病治療的技術難題，科學家開始提出一個大膽設想：能否模擬大腦自身的運輸機制，把藥物“偽裝”成大腦愿意接收的物質？于是，“腦穿梭技術”應運而生。這項技術的核心理念，是借助天然的受體介導轉運機制，把難以穿透血腦屏障的大分子藥物送入大腦。

目前最為成熟和廣泛使用的方法，是基于轉鐵蛋白受體（TfR）。這種受體天然存在于腦血管內皮細胞上，負責將結合了鐵元素的轉鐵蛋白（transferrin）從血液中帶入腦部，是大腦獲取鐵的重要通道。研究人員利用蛋白工程技術，將治療性生物大分子（如抗體、酶、核酸或病毒載體）與能夠識別并結合TfR的“穿梭模塊”連接，使整個復合物可以“搭便車”通過這一通道被腦血管內皮細胞吞噬，隨后穿越細胞并被釋放至大腦內部，從而實現高效、定向的腦部遞送。研究顯示，在引入“腦穿梭系統”后，靜脈注射藥物進入大腦的比例得到數量級的提升。

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該技術已經在多個重要項目中取得突破性進展。2021年，JCR Pharmaceuticals推出的JR-141酶替代療法，成功利用穿梭系統將IDS酶送入大腦，成為全球首個獲批的腦穿梭藥物，目前已在日本上市用于治療亨特綜合征。而戈登孩子所參與的研究項目，則由Denali Therapeutics主導，其研發的穿梭式酶替代療法也被美國FDA授予快速通道資格。

更重要的是，這項技術的適應癥遠不限于罕見病。在阿爾茨海默病領域，羅氏（Roche）開發的trontinemab是一款在原有抗體基礎上添加穿梭模塊的新型藥物，初步臨床數據顯示：在劑量減少五分之四的前提下，其清除腦內淀粉樣蛋白的速度提升了三倍，且腦水腫等不良反應顯著減少，為神經退行性疾病帶來了新的治療希望。目前，多個相關研發管線正在擴展至其他神經系統疾病，例如神經代謝障礙、帕金森病、腦部轉移癌、肌萎縮側索硬化（ALS）等。

下一代技術的加速演進

此外，研究人員在不斷優化基于轉鐵蛋白受體的第一代腦穿梭系統的同時，也在積極探索其他天然血腦屏障轉運機制，以期實現更廣譜、更精準的大腦藥物遞送。其中，幾種新興“穿梭載體”正在逐步展現出巨大潛力。

例如，CD98hc蛋白是近年受到廣泛關注的轉運靶點，它是一個跨膜蛋白復合物，天然參與大腦中氨基酸和肽類物質的轉運。與轉鐵蛋白受體相比，CD98hc的轉運速度更慢，但其特殊的定位機制可能更適合用于治療細胞外病理靶點。Denali Therapeutics等公司已在相關方向投入大量研究資源，試圖優化CD98hc為基礎的穿梭平臺。

在病毒載體系統方面，麻省理工學院博德研究所Ben Deverman教授團隊成功對腺相關病毒（AAV）外殼進行了結構改造，使其具備識別轉鐵蛋白受體的能力。這一改造使病毒能夠高效穿越血腦屏障，并將目標基因傳送至腦細胞。在動物實驗中，該技術已能實現對罕見腦部代謝病的基因替代治療，具有一次治療即可產生持久效果的潛力。

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與此同時，外泌體（exosomes）作為天然的細胞間信使，也逐漸成為神經遞送工具的明星候選。牛津大學的RNA生物學家Matthew Wood教授團隊將識別TfR的抗體嵌入至外泌體表面，并嘗試將其作為CRISPR–Cas9等基因編輯系統的遞送平臺。由于外泌體本身即具有運輸蛋白質和核酸的天然能力，加之免疫原性低、生物相容性好，具有成為下一代腦部藥物關鍵載體的潛力。

不僅載體形式日益多樣，所遞送的“貨物”也逐漸從蛋白質拓展到RNA和DNA類治療手段。2024年，科學家在小鼠與獼猴大腦中，首次通過TfR結合分子將寡核苷酸成功跨越血腦屏障，并實質性降低了目標致病蛋白的表達。這一成果標志著RNA干擾藥物在神經疾病領域的突破性進展。

產業回潮，創新再啟航

回顧過去，中樞神經系統（CNS）藥物研發曾因失敗率高、作用機制模糊，使眾多醫藥公司“望而卻步”。然而，隨著腦科學基礎的積累、成像技術與生物標志物的進步，以及腦穿梭技術的涌現，整個領域迎來逆轉。過去六年間，資本和藥企紛紛回流CNS賽道，尤其通過對小型神經生物技術公司的數十億美元收購與合作，推動行業快速擴張。

數據顯示，2018年至2023年，得益于腦穿梭技術的發展，全球CNS藥物研發管線增長超過30%。更令人矚目的是，其中約四分之一為需借助穿梭系統的大分子生物制品，這不僅代表著臨床需求的巨大轉變，也預示著未來治療阿爾茨海默病、腦癌、神經遺傳病等難治性疾病的全新方向正在逐步成型。

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腦部穿梭技術，正逐漸從科研實驗走向臨床現實。從戈登的家庭，到全球數以百萬計受困于罕見病、神經退行性疾病、腦癌患者的家庭，這項技術帶來的不只是新療法，更是對未來的全新定義。

“我知道臨床試驗可能成功，也可能失敗。”戈登說，“但看到孩子們的改變，我終于敢去想象我們能一起走得更遠。”

參考資料：

[1] Breaking down barriers in brain-drug research. Retrieved May 31, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-025-01569-z

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