撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

小膠質細胞（Microglia）是中樞神經系統（CNS）中重要的免疫細胞。小膠質細胞功能障礙會導致多種中樞神經系統疾病。CSF1R主要在小膠質細胞中表達，對小膠質細胞的存活和功能至關重要。CSF1R 的雙等位基因突變會導致先天性小膠質細胞缺失，并在人類和小鼠中均造成圍產期死亡，而單等位基因突變則會導致 CSF1R 相關的小膠質細胞病（CAMP），這是成人起病軸突膨脹伴色素膠質細胞腦白質病（ALSP）的主要形式。

ALSP 是一種致命疾病，患者通常在成年后發病，病情進展迅速，主要表現為小膠質細胞數目減少、腦白質廣泛脫髓鞘、軸突腫脹、軸索球樣變、腦鈣化、認知障礙和進行性運動能力退化，最終導致嚴重神經功能喪失。在我國，ALSP 患者在發病后的平均生存期僅為 3 年，目前尚無有效的根治或緩解方法。

2025 年 7 月 10 日，復旦大學彭勃、上海交通大學曹立、復旦大學饒艷霞作為通訊作者（鄔靜瑩、王亞飛、李小鈺、歐陽霈共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans 的研究論文。

該研究開發了小膠質細胞替換療法，通過替換中樞神經系統中的致病基因突變小膠質細胞，成功阻斷了致命大腦疾病ALSP的進展，并首次在人類 ALSP 患者中系統性驗證了小膠質細胞替換策略的臨床可行性與長期療效，患者在治療后長達 24 個月的隨訪期間，疾病進展停止，運動功能得以保留，且認知能力保持穩定。

由于小膠質細胞特異性 CSF1R 的致病突變是 ALSP 的病因，研究團隊推斷，用野生型（WT）小膠質細胞替換 CSF1R 缺陷型小膠質細胞，能夠阻止該疾病的進展。

早在 2020 年，彭勃等人率先開發了高效的小膠質細胞替換策略，該策略也被簡稱為MISTER（通過替換進行的小膠質細胞干預治療和增強策略），該策略此后為該領域的后續研究提供了信息和啟發。研究團隊推斷，該策略對于 ALSP 具有治療潛力。

之前使用的小鼠模型（例如，CSF1RWT/KO 和 CSF1RΔFIRE/ΔFIRE）無法充分再現 ALSP 疾病的關鍵表型，這凸顯了對更優模型和治療手段的需求。為此，研究團隊基于人類 ALSP 的熱點突變生成了兩種小鼠模型（CSF1RWT/I792T 和 CSF1RWT/E631K）用于 ALSP 研究。新生成的這兩種小鼠模型，忠實地再現了人類 ALSP 疾病的關鍵特征，包括小膠質細胞數量減少、腦鈣化、髓鞘病變、軸突腫脹、軸突球樣變、運動障礙和認知能力下降。

接下來，研究團隊采用骨髓移植小膠質細胞替換（Mr BMT）這一 MISTER 策略之一，將 ALSP 小鼠模型的突變型小膠質細胞替換為野生型細胞，結果顯示，小膠質細胞替換修正了致病性 CSF1R 突變，顯著阻止了 ALSP 小鼠的腦部病變，恢復了神經信號轉導，并改善了其運動和認知功能。

單細胞 RNA 測序顯示，骨髓移植的細胞重塑了異常的 CSF1R 信號通路，使少突膠質細胞恢復到更接近正常的表型。值得注意的是，該研究證明了 Mr BMT 的治療益處具體源自于對小膠質細胞中致病性 CSF1R 基因突變的修正，而非僅僅來自外周巨噬細胞的替代或小膠質細胞的重新增殖。此外，趨化因子受體 CCR2 被確認為成功實現小膠質細胞替換所必需的。

盡管單獨的傳統骨髓移植（tBMT）通常無法在健康大腦中實現高效的小膠質細胞替換，但固有的 CSF1R 缺陷使移植受體的大腦駐留小膠質細胞處于競爭劣勢，這使得 tBMT 在 ALSP 小鼠模型中能夠實現有效替換，并帶來與 Mr BMT 相當的治療益處。

為了驗證臨床相關性，研究團隊在 8 名 ALSP 患者中進行了基于 tBMT 的小膠質細胞替換治療。通過使用非侵入性的正電子發射斷層掃描（PET）成像技術，研究團隊發現，腦部葡萄糖代謝增加。值得注意的是，在長達 24 個月的隨訪期間，磁共振成像（MRI）和臨床評估顯示，患者的疾病進展停止，運動功能得以保留，認知能力保持穩定。該研究還為之前的一個臨床病例提供了機制解釋，該病例中一名最初被誤診為成人發病型異染性腦白質營養不良的 ALSP 患者在接受 tBMT 治療后，實現了長期病情穩定。據悉，這也是首次在人類患者中系統性驗證小膠質細胞替換策略的臨床可行性與長期療效。

小膠質細胞替代療法能有效阻止小鼠和人類ALSP的病情發展

總的來說，這項研究結果表明，小膠質細胞替換能夠有效糾正 ASLP 小鼠和人類中致病性 CSF1R 基因突變，阻止疾病進展并改善神經功能。這些結果提供了令人信服的臨床前和臨床證據，支持小膠質細胞替換策略（MISTER）作為一種新開發的治療策略，不僅適用于 ALSP 疾病，而且還可能適用于其他伴有小膠質細胞功能障礙的中樞神經系統疾病。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr1015