●前言

受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）是受體酪氨酸激酶樣孤兒受體家族成員，其保守激酶域可結合并激活Wnt家族蛋白，介導細胞間通訊及增殖、分化、轉移等信號調控。ROR1在正常組織低表達或缺失，卻在乳腺癌等多種惡性腫瘤中高表達，這一特性使其成為腫瘤特異性治療靶點。本文對ROR1的相關研究要點進行了系統整理和分析。

ROR1結構和功能1

ROR1是一種Ⅰ型跨膜受體酪氨酸激酶蛋白，其基因位于染色體1p31.3，編碼937個氨基酸。其細胞外結構域包含免疫球蛋白樣結構域（Ig）、Frizzled結構域（FZD）和Kringle結構域（KRD），分別參與細胞識別、Wnt信號傳導及大分子結合。細胞內結構域有酪氨酸激酶結構域（TKD）、絲氨酸/蘇氨酸富集區（S/TRD）和脯氨酸富集區（PRD）。盡管ROR1的激酶結構域存在保守基序的替換，缺乏ATP結合能力和催化活性，被歸類為假激酶，但其在細胞信號轉導中仍發揮重要作用。

圖1 ROR1蛋白的結構1

ROR1主要通過非典型Wnt信號通路發揮作用。Wnt5a結合ROR1后，依次激活Dv12/3、Akt，進而磷酸化IKKα，激活IKK復合體，導致I-κBα降解，釋放并磷酸化p65。磷酸化的p65入核，促進靶基因轉錄，形成反饋環路。這一過程促進腫瘤細胞的遷移、侵襲和上皮-間充質轉化（EMT），推動腫瘤進展（圖2A）。

其次，大量研究表明，ROR1的表達以及YAP/TAZ轉錄通路的激活會促進腫瘤發生和化療耐藥。Wnt5a通過結合ROR1/FZD復合體激活YAP/TAZ信號通路。Wnt5a與Gα12/13結合后激活RhoA，抑制Lats1/2活性，導致YAP/TAZ去磷酸化并轉移到細胞核內。核內的YAP/TAZ與TEAD結合，誘導細胞增殖、干細胞自我更新以及腫瘤相關基因的轉錄，進而上調ROR1表達（圖2B）。這兩條通路均涉及Wnt5a和ROR1受體，這表明它們之間可能存在信號交叉或共享下游信號組分的可能性。

圖2 Wnt5a（A）和YAP/TAZ信號通路圖（B）1

ROR1與乳腺癌1

ROR1在乳腺癌中的表達與腫瘤的侵襲性密切相關。研究表明，ROR1在乳腺癌的不同分子亞型中表達水平存在差異，尤其在低分化和三陰性乳腺癌（TNBC）中表達水平較高，這種高表達與患者較短的總生存期（OS）相關。免疫組化研究也發現，57%的TNBC患者ROR1表達強陽性，而在雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性患者中，僅12%檢測到ROR1表達，而HER2陽性乳腺癌中未檢測到ROR1表達。此外，乳腺癌腦轉移灶中ROR1表達也較高，提示其可能在腫瘤轉移過程中發揮重要作用。因此，ROR1在乳腺癌中的異常高表達不僅與腫瘤的侵襲性和預后不良相關，還可能參與腫瘤的轉移過程，是潛在的治療靶點。

ROR1在乳腺癌領域的相關研究1

迄今為止，多種靶向ROR1的治療策略已在臨床前及臨床研究中得到開發和評估。鑒于ROR1在乳腺癌中特異性高表達而在正常組織中限制性表達，其成為一種具有吸引力的腫瘤相關抗原。目前，抗ROR1單克隆抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）、嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）及小分子抑制劑已進入臨床開發階段，針對ROR1的PROTAC降解劑也展現出一定的研發潛力，已進展至II期臨床試驗階段。

? Zilovertamab（Cirmtuzumab/UC-961）：一種針對ROR1的單克隆抗體

Zilovertamab（曾用名Cirmtuzumab）通過高親和力靶向ROR1獨特表位，阻斷Wnt5a信號通路，抑制轉錄因子p65磷酸化及核轉位，從而抑制腫瘤細胞增殖、遷移與存活，并下調IL-6/JAK/STAT3炎癥通路形成負反饋調節（圖3）。

圖3 Zilovertamab的作用機制1

在HER2陰性轉移性或局部晚期不可切除乳腺癌中，Zilovertamab聯合紫杉醇的Ib期臨床試驗正在進行（NCT02776917），研究團隊正密切監測療效與安全性數據，期待后續結果為臨床應用提供重要依據。

? PRGN-3007（Precigen）：靶向ROR1的CAR-T療法

PRGN-3007的作用機制是通過基因工程改造的自體T細胞表達ROR1特異性嵌合抗原受體（CAR），靶向識別腫瘤細胞表面過表達的ROR1抗原，激活T細胞毒性殺傷及細胞因子分泌；其整合的膜結合IL-15（mbIL15）增強T細胞體內擴增與持久性，內源性PD-1基因阻斷模塊則下調PD-1表達，抵抗腫瘤微環境免疫抑制；同時配備的自殺開關可通過激活抗體誘導工程化T細胞凋亡，實現治療安全可控（圖4）。

當前正開展針對晚期ROR1實體瘤（含TNBC）的I/Ib期臨床試驗（NCT05694364），旨在克服傳統CAR-T在實體瘤中的耗竭障礙。

圖4 PRGN-3007的作用機制1

ROR1特異性CAR-T療法通過基因工程改造患者T細胞，使其表達靶向ROR1的嵌合抗原受體?；剌敽?，工程化T細胞可精準識別并清除ROR1陽性腫瘤細胞，其效力依賴于ROR1在腫瘤細胞（如TNBC）的特異性高表達而正常組織低表達的特性，除了PRGN-3007外，還有幾個靶向ROR1的CAR-T療法正在探索過程中（表1）。

表1.在臨床前和臨床試驗中靶向ROR1的CAR-T療法1

總結與展望1

ROR1靶向治療為癌癥治療提供了新的方向，但也暴露出一些亟待解決的問題。例如，如何提高ROR1靶向的特異性、進一步明確ROR1下游信號通路以及探究ROR1在腫瘤微環境中的作用等。這些問題的解決將有助于揭示ROR1在細胞存活、增殖和轉移中的關鍵調控機制。

未來，ROR1靶向治療將圍繞個性化治療、聯合治療、新療法開發、免疫調節和早期檢測等方向展開。通過精準調整治療策略、探索協同作用、拓展治療手段、增強免疫識別以及開發診斷標志物和成像技術，有望突破耐藥瓶頸，提升療效，推動癌癥治療向精準化和早期化發展。

參考文獻：

[1].Li L, Huang W, Ren X, Wang Z, Ding K, Zhao L, Zhang J. Unlocking the potential: advancements and future horizons in ROR1-targeted cancer therapies. Sci China Life Sci. 2024 Dec;67(12):2603-2616. doi: 10.1007/s11427-024-2685-9.

[2].Menck K, Heinrichs S, Baden C, Bleckmann A. The WNT/ROR Pathway in Cancer: From Signaling to Therapeutic Intervention. Cells. 2021 Jan 12;10(1):142. doi: 10.3390/cells10010142.

編輯：Winnie

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排版：KIKI

執行：KIKI

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