作者｜與安

7月9日，默沙東宣布與Verona Pharma（下稱“Verona”）達成協議，將通過子公司以每股107美元的價格收購Verona的美國存托股票（ADS），較其在納斯達克前一交易日收盤價溢價23%，較60日成交量加權平均價溢價39%，交易預計今年第四季度完成，總價值約達100億美元。金額之高，一舉成為今年生物醫藥領域第二大并購案，僅次于此前強生146億美元收購Intra-Cellular。

通過此次收購，默沙東將獲得Verona的重磅呼吸病新藥Ohtuvayre（ensifentrine，恩司芬群）。這是一款針對磷酸二酯酶3和4（PDE3和PDE4）的first-in-class選擇性雙重抑制劑，可作為單藥或與現有類固醇療法聯用，用于治療慢性阻塞性肺病（COPD，俗稱“煙肺”），也是二十多年來首款新藥，自上市以來市場表現十分強勁，目前預計年銷售峰值已達數十億美元，其獨特的雙重機制和強大的市場潛力為本次重磅交易提供了強力支撐。

圖1 默沙東宣布收購Verona

01

百億買局

默沙東瞄準“神藥第二”

默沙東近年的重大交易基本以隔年一次的節奏推進。2021年以115億美元收購Acceleron及其肺動脈高壓（PAH）治療藥物Winrevair，2023年則以108億美元納入Prometheus及其晚期腸道疾病候選藥物PRA023，而本次收購同樣延續了這種步調，以百億美金的成交金額創下了自2023年以來最大手筆。如此連番豪擲，遠不僅是以優勢標的對自家管線做強力擴充，更是默沙東面對已然逼近的專利懸崖和增長停擺，為擺脫對王牌產品的過度依賴所做出的關鍵抉擇和戰略舉措。

短期來看，本次交易將為默沙東帶來直接有力的營收增長。未來5年，生物醫藥領域將迎來，其中不乏多款常年銷冠和主力選手，如此形勢下，各大藥企爭相瞄準擁有商業化產品的biotech，以更低風險和即時收益填補專利到期造成的營收鴻溝。現有增長主力中，占據默沙東營收近半壁江山的全球藥王Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）即將于2028年迎來專利到期，美國政府預計將在2026年根據IRA對該產品實施談判，一旦仿制藥上市，K藥銷售額預計暴跌30%-50%，默沙東或將面臨近150億美元的收入缺口。與此同時，第二大暢銷產品HPV疫苗Gardasil則直面來自中國國產疫苗的激烈競爭，萬泰生物的首款國產疫苗定價499元，相較Gardasil9的1331元直接打了6折。至今年一季度，Gardasil中國市場銷售額暴跌約11億元，其余市場雖整體實現了14％的增長，該藥總銷售額仍然下降了41％。隨著支柱性產品相繼面臨不確定性，挖掘新的增長主力迫在眉睫。

此時這款加速商業化的新藥的加入，就顯得格外關鍵。Ohtuvayre自2024年6月底獲批上市，市場表現一路走高，至年底便已實現4230萬美元銷售額，截至今年一季度，更是成倍飆升至7100萬美元，環比增長95%，開出處方量已達25000張，新患者啟動量環比增長超過25%，且其中60%的處方為續方，表明患者依從性和滿意度較高。而自去年8月至今，其商業化甚至還未滿一年，市場滲透力可謂驚人。根據SeekingAlpha預測，Ensifentrine的年峰值銷售額已達21~36億美元。如此強勁的市場表現，對默沙東的后續業績可以說是一針尤為適時的強心劑，有望成為其新的核心增長引擎。

圖2 PDE3/PDE4雙重抑制劑Ohtuvayre

而長期考量，Ohtuvayre則將顯著豐富默沙東的呼吸系統疾病管線，憑借出色的臨床價值和應用前景，與PAH藥物Winrevair、呼吸道合胞病毒（RSV）預防藥物Enflonsia形成有效協同，推動構建一個多元化、多機制的產品矩陣，推動呼吸管線向第三戰略支柱發展，打造更為堅固的競爭壁壘。

關于未來交易，默沙東首席執行官Robert Davis此前公開表示，“將會持續尋求10-150億美元的交易”，這位積極布局管線并購重構的CEO明確表示，“對并購交易持開放態度”，只要目標合適，更大規模的交易仍有可能。

02

全球首創

單獨給藥實現雙重療效

根據權威指南《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD 2025）介紹，COPD是一種異質性、持續性肺部疾病，其特征是由氣道和/或肺泡異常導致的慢性呼吸道癥狀以及持續性、漸進性的氣流受限，居全球死因前列，致病機理復雜，主要與吸煙和長期暴露于空氣污染有關，俗稱“煙肺”。當前治療手段以3種吸入制劑為主，主要是擴張支氣管的長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）和長效β2受體激動劑支氣管擴張劑（LABA），以及吸入性糖皮質激素。

作為首個用于COPD治療的新型吸入式機制藥物，Ohtuvayre是一款PDE3/PDE4小分子抑制劑，可同時作用于氣道平滑肌、炎癥細胞、支氣管上皮細胞，由此形成其兼具支氣管擴張和非甾體抗炎的獨特雙重機制：

?支氣管擴張：通過選擇性抑制在平滑肌上表達較多的PDE3，舒張氣道平滑肌，使呼吸更加順暢

?非甾體抗炎：通過抑制和炎癥反應高度相關的PDE4，減輕呼吸道慢性炎癥

這就直接彌補了當前COPD治療模式的一大缺陷，即通常繞不開的雙聯、三聯用藥，患者需要同時服用不同藥物類別的、具有多種作用機制的藥物（如支氣管擴張劑和吸入性皮質類固醇），才能達到類似效果。通過在單一分子中融合雙重療效，Ohtuvayre由此形成了顯著的差異化優勢，其通過標準噴射霧化器直接遞送至肺部的給藥方式，基于相對簡化的給藥操作，最大化藥物在肺部的暴露量、最小化與口服PDE抑制劑相關的全身性副作用，在療效和安全性之間取得了更好平衡。

圖3 Ohtuvayre作用機制

具體到臨床數據上，Ohtuvayre在肺功能方面的出色療效主要體現于兩項關鍵Ⅲ期臨床試驗ENHANCE-1和ENHANCE-2。這兩項隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗分別評估了該藥作為單一療法或作為LAMA或LABA的附加藥物在40 歲至 80 歲的中重度 COPD 患者中的療效和安全性。

圖4 Ohtuvayre兩項Ⅲ期試驗核心數據

結果顯示，兩項試驗中Ohtuvayre均達到主要終點，受試者的肺功能得到顯著改善。與安慰劑相比，Ohtuvayre在24周內將COPD急性加重率降低36％-43％，惡化風險降低38%-42%，癥狀控制情況更加良好，在整個試驗過程中表現出良好的耐受性。

此外，體外研究表明，Ohtuvayre還能刺激囊性纖維化跨膜電導調節因子（CFTR），或將有助于改善黏液纖毛清除功能并降低黏液粘度。對于伴有慢性支氣管炎的患者而言，這一特性可能帶來額外的臨床獲益。

目前，Verona Pharma還在探索Ohtuvayre用于治療非囊性纖維化支氣管擴張、囊性纖維化和哮喘等適應癥，并開發了Ensifentrine+LAMA（Nebulizer）固定劑量組合療法，以及ensifentrine吸入粉霧劑（DPI）和定量吸入氣霧劑（MDI），進一步加強其臨床應用布局的拓展與深化。

03

百億市場

擁抱COPD的廣闊前景與挑戰

由于吸煙率攀高，加之人口老齡化增加患病率，據Research Nester預測，2025年COPD市場預計達到235.4億美元，2024年全球市場規模超227億美元，年復合增長率約為4.6％，到2037年將超過407.3億美元。

市場雖然廣闊，前路卻不好走。過往數十年，其治療鮮少實現作用機制上的真正突破性，大多數“新藥”只是將現有藥物類別進行組合，上演一場新瓶裝舊酒。但廣泛需求卻早已明確形成。在使用最大劑量的LAMA/LABA/ICS三聯療法后，仍有相當一部分患者的癥狀依然持續。以我國情況為例，現有方案治療下，COPD患者得到有效控制的比例甚至不足5%。

重點還是在于研發難度大。對默沙東來說，這也不是其在COPD領域的第一次嘗試了，早年放棄開發的Setileuton、MK0873、SCH 351591等都是該適應癥藥物，最終未能破局。如今引入Ohtuvayre，也意味著該司在COPD領域正式落下一子。

如今，各家藥企也已先后實現突破，新晉入場的競爭對手包括賽諾菲2024年9月獲批的IL-4R單抗度普利尤單抗和GSK今年5月獲批的IL-5單抗美泊利珠單抗，蓄力搶占藍海份額。

而國內在研的PDE3/4抑制劑中，則有三款已進入臨床階段，分別是正大天晴的TQC3721、海思科的HSK39004和恒瑞醫藥的HRS-9821。

其中，正大天晴的吸入混懸液劑型TQC3721是國內研發進度最快的國產PDE3/4抑制劑，用于治療中重度慢性阻塞性肺病，目前位于全球進度第二。其IIa期臨床數據顯示其有同類最優的潛力，預計2025年啟動治療慢阻肺病（COPD）的Ⅲ期臨床。其吸入粉霧劑劑型也已處于治療COPD的1期臨床階段。海思科的HSK39004同樣開發了吸入混懸液和吸入粉霧劑兩種劑型，目前已登記Ⅱ期臨床研究。恒瑞醫藥的HRS-9821吸入混懸液則已在去年獲批臨床試驗默示，用于COPD維持治療。

值得一提的是，優銳醫藥（Nuance Pharma）于2021年獲得了Ensifentrine在大中華區臨床開發與商業化的獨家權利，目前在中國開展的COPDⅢ期臨床試驗（ENHANCE-CHINA）也已達成主要終點，實現了肺功能顯著改善，預計將在今年下半年向NMPA提交新藥申請。

結語

一年不到，已達數十億美元估值。默沙東大手一揮，再入重磅管線。面對將遇蠶食的市場份額，多方押注的默沙東能否突破重圍？背靠巨頭的研發和商業化能力，這枚機制獨特的商業新星又能否續寫K藥神話？我們期待后續表現。但無論如何，可以肯定的是，各家藥企爭相加速推進的臨床進展正在打破COPD治療僵局，為患者帶來更為有效的新選擇。

主要參考文獻

1. https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-verona-pharma-expanding-its-portfolio-to-include-ohtuvayre-ensifentrine-a-first-in-class-copd-maintenance-treatment-for-adults-and-expected-to-drive-growth-into-the-next-dec/

2.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2025 Report.

3.https://www.researchnester.com/cn/reports/chronic-obstructive-pulmonary-disease-market/7051

4.https://www.fiercepharma.com/pharma/merck-sweetens-its-portfolio-10b-acquisition-verona-and-potential-copd-blockbuster-ohtuvayre

5.https://www.fiercepharma.com/pharma/pressuring-mercks-gardasil-china-home-made-9-valent-hpv-vaccine-priced-60-discount

6.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2025 Report.

7.Anzueto, A., Barjaktarevic, I. Z., Siler, T. M., Rheault, T., Bengtsson, T., Rickard, K., & Sciurba, F. (2023). Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase Ill Trials (the ENHANCE Trials). Americannjournal of respiratory and critical care medicine, 208(4), 406-416. https://doi.org/10.1164/rccm.202306-0944OC

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