骨髓瘤骨病（MBD）是多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者最常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥，其特征是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的成骨功能受損或巨噬細(xì)胞的破骨活性增強(qiáng)，導(dǎo)致骨發(fā)生失衡。MBD為腫瘤生長(zhǎng)創(chuàng)造了有利的生態(tài)位，之前的研究多聚焦于細(xì)胞因子介導(dǎo)的破骨細(xì)胞過(guò)度激活以及成骨細(xì)胞功能抑制的機(jī)制研究，但是對(duì)成骨或破骨前體細(xì)胞的亞細(xì)胞器功能和形成機(jī)制的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

2025年7月10日，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院付蓉教授團(tuán)隊(duì)、天津市第五中心醫(yī)院劉曉智教授團(tuán)隊(duì)、山東省腫瘤醫(yī)院劉志強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)合作，共同在Science Translational Medicine上發(fā)表了題為

Myeloma interaction with bone marrow stromal cells suppresses

ciliogenesis

and osteogenic potential in myeloma bone disease

研究人員首先在骨髓瘤患者來(lái)源的BMSCs中觀察到初級(jí)纖毛缺乏的現(xiàn)象，為了探究原因研究者篩選了MM和BMSCs之間的相互作用類型，通過(guò)建立MM和BMSCs的體外直接共培養(yǎng)模型，確定了SENP1基因表達(dá)下調(diào)與BMSCs的纖毛形成和成骨分化能力關(guān)系密切。為了研究SENP1體內(nèi)對(duì)成骨的影響，研究人員構(gòu)建了BMSCs細(xì)胞特異性敲除Senp1的cKO小鼠，發(fā)現(xiàn)Senp1-cKO小鼠骨形成能力受損，并且BMSCs初級(jí)纖毛形成受到抑制、成骨分化能力降低，進(jìn)一步證實(shí)了Senp1-cKO小鼠中BMSCs初級(jí)纖毛形成缺陷和嚴(yán)重破壞骨發(fā)育的表型。

鑒于SENP1是一種去SUMO化酶，研究人員進(jìn)一步鑒定出SENP1的兩個(gè)重要的相互作用蛋白OFD1和PCM1，其中PCM1起到維持SENP1和OFD1相互作用的支架作用，而OFD1能夠被SUMO化修飾并增加其蛋白穩(wěn)定性，這一過(guò)程可以被SENP1去SUMO化逆轉(zhuǎn)。研究者發(fā)現(xiàn)SUMO化修飾的OFD1蛋白聚集在中心體微衛(wèi)星處而抑制初級(jí)纖毛形成，而去SUMO化修飾的OFD1蛋白則定位在中心粒末端從而促進(jìn)初級(jí)纖毛形成；同時(shí)，他們揭示了OFD1蛋白主要通過(guò)386-390aa序列與SENP1相互作用，OFD1蛋白的K931是其主要的SUMO化修飾位點(diǎn)。

考慮到研究的轉(zhuǎn)化價(jià)值，研究人員發(fā)現(xiàn)了臨床患者標(biāo)本中骨髓瘤細(xì)胞表面CD40的表達(dá)水平與BMSCs中SENP1的表達(dá)以及臨床骨破壞嚴(yán)重程度具有顯著的負(fù)相關(guān)性；通過(guò)體外細(xì)胞水平篩選確定了CD40-CD40L是介導(dǎo)MM和BMSCs之間直接相互作用并抑制SENP 1表達(dá)的主要分子，進(jìn)一步借助Vk*MYC和SCID-hu人源化MM小鼠模型以及Cd40-cKO小鼠、CD40中和抗體等驗(yàn)證了靶向CD40逆轉(zhuǎn)MM骨破壞的效果。

該研究首次揭示了骨髓瘤骨病中BMSCs初級(jí)纖毛生成和成骨分化抑制的分子機(jī)制，并探索了靶向CD40-SENP1-OFD1軸緩解骨破壞的可行性，以上發(fā)現(xiàn)為MBD的創(chuàng)新治療方法提供了理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

該研究論文通訊作者為天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院付蓉教授、天津市第五中心醫(yī)院劉曉智教授、山東省腫瘤醫(yī)院劉志強(qiáng)教授，論文的共同第一作者為山東省腫瘤醫(yī)院謝英、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院劉召云、天津市腫瘤醫(yī)院李倩。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq2961

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦