撰文 | Qi

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是惡性程度最高的癌癥之一，五年生存率不足10%。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在黑色素瘤、肺癌等多種癌癥中取得突破，但對(duì)PDAC幾乎無效。這種“免疫冷腫瘤”的特性與其高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境（TME）密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，致癌突變（如KRAS和TP53）可能通過調(diào)控趨化因子網(wǎng)絡(luò)塑造免疫抑制性TME ， 約70%的PDAC患者攜帶TP53突變，其中多數(shù)是DNA結(jié)合域（DBD）的錯(cuò)義突變 ， 這些突變體不僅無法激活野生型p53的靶基因，還可能劫持其他轉(zhuǎn)錄因子，激活促癌通路【1-3】， 但目前 關(guān)于突變型p53如何促進(jìn)免疫抑制性TME的機(jī)制見解仍然知之甚少。

近日，來自麻省理工學(xué)院的Phillip A. Sharp團(tuán)隊(duì)在Immunity雜志上發(fā)表了文章Mutant p53 exploits enhancers to elevate immunosuppressive chemokine expression and impair immune checkpoint inhibitors in pancreatic cancer，利用多組學(xué)分析證明突變p53通過遠(yuǎn)端增強(qiáng)子大幅上調(diào)CXCL1表達(dá)，驅(qū)動(dòng)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和T細(xì)胞排斥，CXCL1增強(qiáng)子的刪除或NF-κB抑制可逆轉(zhuǎn)免疫抑制，顯著提升ICIs療效，這些發(fā)現(xiàn)為靶向“突變p53-CXCL1軸”的聯(lián)合免疫治療提供了新思路。

該團(tuán)隊(duì)尤為關(guān)注在PDAC中最普遍的p53突變（人類R175H和小鼠R172H）【4】是否在形成抑制性TME中起作用，于是比較了 Trp53 R172H/- 和 Trp53 -/- 細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)錄程序，發(fā)現(xiàn)p53R172H可選擇性上調(diào)CXCL1、CXCL5、CCL2等趨化因子的表達(dá)。為確認(rèn) CXCL1 是否 是免疫抑制的關(guān)鍵效應(yīng)分子 ， 他們?cè)诒Ａ?Kras G12D/+ 和 Trp53 R172H/? 突變的同時(shí)，利用 CRISPR-Cas9 生成 CCL2 或 CXCL1 或 CXCL5 的細(xì)胞系，移植至野生型小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn) CXCL1 缺失會(huì)導(dǎo)致 腫瘤生長(zhǎng)減緩 ， 小鼠生存率提高， CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)增加 ， 髓源性抑制性細(xì)胞（MDSCs）數(shù)量降低，若 聯(lián)合ICIs可 進(jìn)一步提高生存率。

CXCL1 在塑造PDAC TME中的重要意義促使該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)研究p53 R172H調(diào)控 CXCL1 的機(jī)制。 CUT&RUN技術(shù)發(fā)現(xiàn)p53 R172H結(jié)合CXCL1啟動(dòng)子及遠(yuǎn)端增強(qiáng)子（e8695/e8696） ， Δe8695/Δe8696 能 顯著降低CXCL1表達(dá) ， 將這些細(xì)胞原位植入野生型小鼠的胰腺，腫瘤生長(zhǎng)減緩且其影響程度與對(duì)Cxcl1水平的影響相似。此外，他們還發(fā)現(xiàn) NF-κB是 p53 R172H 結(jié)合增強(qiáng)子的必需協(xié)同因子 ， 簡(jiǎn)而言之， NF-κB 在Cxcl1啟動(dòng)子和增強(qiáng)子上占據(jù)顯著位置，與 Trp53 R172H/ - 細(xì)胞相比， Trp53 -/- 細(xì)胞中 NF-κB 的占用率降低了~ 20%-25%，表明p53 R172H在增加這些位點(diǎn)的 NF-κB 占用方面發(fā)揮了作用。相反，在缺乏p53 R172H的情況下， NF-κB 的RelA亞基的磷酸化及其核定位降低了~ 25%，而磷酸化的 NF-κB 能易位進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合并調(diào)節(jié)促炎基因的表達(dá)。因此，這些數(shù)據(jù)表明盡管 NF-κB 的表達(dá)不受p53 R172H的影響，但在其存在下， NF-κB 的磷酸化、隨后的核定位和基因組占用都適度增加。

為了評(píng)估上述發(fā)現(xiàn)與人類PDAC的相關(guān)性，他們分析了由癌癥基因組圖譜（TCGA）生成的泛癌癥圖譜中的胰腺腺癌（PAAD）數(shù)據(jù)集，結(jié)果顯示p53 R172H上調(diào)基因的高表達(dá)組患者生存率明顯較差，此外， 人源CXCL2增強(qiáng)子（同源小鼠CXCL1）同樣存在突變p53/NF-κB結(jié)合位點(diǎn) 。

綜上，這項(xiàng)工作證明突變p53通過增強(qiáng)子劫持激活CXCL1，塑造免疫抑制性TME，因此，開發(fā)增強(qiáng)子編輯或小分子抑制劑聯(lián)合ICIs的新策略或可解決PDAC的難治性問題，未來還可以繼續(xù)探索突變p53的“非經(jīng)典”轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制或適用于其他癌癥（如結(jié)直腸癌、乳腺癌）。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.005

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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