撰文 | 風

生命在于運動。缺乏鍛煉是多種疾病的危險因素，例如肥胖、腫瘤和代謝性疾病等（詳見BioArt報道：；；；）。證據表明運動可以降低腫瘤風險，延長壽命，也能改善多種疾病的治療效果（詳見BioArt報道：；；；；）。因此，合理的鍛煉一直是疾病治療的推薦方式。多項研究表明鍛煉抑制腫瘤生長且可以改善免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）（詳見BioArt報道：），但其生物學機制仍然知之甚少。此外，運動也能改善腸道菌群和增強機體免疫力。盡管如此，鍛煉是否可以通過改變腸道菌群促進抗腫瘤免疫并未被驗證。

近日，美國賓夕法尼亞州匹茲堡大學醫學院免疫學系Marlies Meisel團隊在Cell上發表了文章Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy。該研究揭示鍛煉通過增加腸道菌群甲酸水平，進而激活Nrf2信號促進CD8+T細胞介導的抗腫瘤免疫，為運動抗腫瘤提供新的理論依據。

首先，作者建立可以控制強度和持續時間的小鼠跑步機運動裝置和方案，結合BRAFV600E 黑色素瘤皮下移植在小鼠中模擬鍛煉抵抗腫瘤的動物模型。實驗證實無論腫瘤移植前或后，4周的鍛煉均可以限制腫瘤的生長并延長生存期。既往研究顯示體育鍛煉對多種免疫細胞均有影響【1-3】。為此，借助于Rag-/-小鼠和CD4/CD8的中和抗體，作者進一步發現鍛煉的抗腫瘤效果依賴于CD8+T細胞。考慮到鍛煉對腸道菌群的影響以及腸道菌群對抗腫瘤免疫的影響，作者直接檢測上述小鼠的腸道菌群改變。16s rRNA測序發現鍛煉顯著影響腸道菌群的構成，例如丹絲菌科屬和單球菌屬等的擴增。糞便移植、無菌小鼠、抗生素清除菌群和共飼養實驗表明鍛煉引起的腸道菌群改變促進抗腫瘤效應。腸道菌群發揮作用可能通過本身的菌體成分或者菌群的代謝產物，作者發現腸道菌群的培養上清而不是經過加熱殺死的腸道菌群具有相應的抗腫瘤表型和增強CD8+T細胞功能，提示鍛煉引起的腸道菌群來源的代謝物具有抗腫瘤作用。隨后，非靶代謝組學分析表明鍛煉顯著增加腸道菌群的一碳代謝，尤其是甲酸水平。鍛煉小鼠血液以及腫瘤中甲酸含量同樣升高。然而，在無菌小鼠中，運動并不能增加甲酸水平，進一步說明甲酸是腸道菌群代謝而來。那么，補充甲酸是否可以直接抗腫瘤？實驗證實，200 mg/kg的甲酸灌胃（安全劑量）本身就可以限制多種腫瘤的生長并延長生存期，包括黑色素瘤、腸腺癌和淋巴瘤等。不僅如此，甲酸聯合PD-L1抗體具有更好地治療效果。體外實驗表明甲酸并不能直接抑制黑色素瘤細胞生長，且在體內實驗中，甲酸的抗腫瘤效應并不能在Rag-/-小鼠中復現，提示甲酸的抗腫瘤效果需要適應性免疫細胞。流式分析表明甲酸增加細胞毒性CD8+T細胞的增殖和效應分子表達。總之，這些結果表明運動通過影響腸道菌群組成增加甲酸水平，進而增強CD8+T細胞的效應功能介導的抗腫瘤效果。

緊接著，作者使用KEGG分析前述代謝測序，發現芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）激活通路顯著富集。盡管甲酸可以激活AhR，但作者發現甲酸的抗腫瘤作用并不依賴于AhR。既往研究發現AhR激動劑可以激活Nrf2【4,5】。因此，作者接下來探究Nrf2在運動誘導抗腫瘤效應中的作用。Nrf2抑制劑以及CD8+T細胞特異性敲除Nrf2均能顯著抑制鍛煉以及甲酸的抗腫瘤效果。此外，其他Nrf2激動劑，如特丁基對苯二酚（tert-butylhydroquinone，TBHQ），也具有和鍛煉以及甲酸類似的抗腫瘤作用。RNA-seq和分子生物學實驗表明甲酸可以上調STAT1、Eomes、T-bet和IRF8等信號，進而促進CD8+T細胞的活化、增殖和效應功能。

最后，作者檢測甲酸在黑色素瘤患者中的作用。Meta分析指出糞便中甲酸代謝相關基因丙酮酸甲酸裂解酶（pyruvate formate lyase，pfl）的豐度與患者對ICIs治療效果相關。另外，作者納入ICIs治療的黑色素瘤患者，發現血清高水平甲酸的患者比低水平患者生存期更長。分離上述甲酸高水平和低水平患者的糞便移植給小鼠后皮下瘤移植發現甲酸高水平的糞便移植組小鼠腫瘤變小，并具有更明顯的細胞毒CD8+T細胞反應。這些結果表明腸道菌群來源的甲酸可以作為抗腫瘤免疫反應強度的標志物并支持甲酸作為治療黑色素瘤的潛在藥物。

綜上所述，這項研究進一步揭示運動輔助抗腫瘤的生物學機制。鍛煉通過影響腸道菌群組成增加甲酸水平，后者激活Nrf2信號通路促進CD8+T細胞的增殖和效應功能進而發揮抗腫瘤效果。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.018

制版人： 十一

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