撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD），是最常見的神經退行性疾病，以認知能力逐漸衰退為特征，其與兩種蛋白在大腦中的異常聚集密切相關——tau 蛋白和β-淀粉樣蛋白（Aβ）。其中，Aβ蛋白聚集體在神經元之間形成，而 tau 蛋白的纏結主要在神經元內部形成，相比Aβ 蛋白，tau 蛋白的異常聚集與阿爾茨海默病的認知癥狀及嚴重程度之間的關聯更強。

這些 tau 蛋白聚集體主要形成具有成對原纖維有序核心的纖維，破壞這些纖維被認為是阿爾茨海默病的一種很有前景的治療策略。然而，這些tau 蛋白纖維極其穩定，目前還沒有能夠有效降解大腦中tau 蛋白纖維的藥物或方法。

2025 年 7 月 9 日，加州大學洛杉磯分校侯珂博士作為第一作者兼共同通訊作者，在國際頂尖學術期刊Nature發表了題為：How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease 的研究論文。

該研究表明，D 型多肽自組裝為淀粉樣蛋白纖維，通過應力釋放導致阿爾茨海默病來源的 tau 蛋白纖維斷裂，整個過程不需要酶活性和外部能量源。這一發現為淀粉樣蛋白研究引入了一個新范式。這一精妙的機制見解不僅加深了對蛋白質聚集動力學的理解，還激發了創新治療策略，為尋找有效的阿爾茨海默病治療方法注入了新的活力，也為攻克也為攻克其他淀粉樣蛋白聚集相關疾病（例如帕金森病、亨廷頓舞蹈癥）帶來了新工具，有望徹底改變神經退行性疾病的治療格局。

侯珂博士

侯珂，2013 年本科畢業于蘭州大學，2019 年博士畢業于北京大學，此后在加州大學洛杉磯分校進行博士后研究，現為加州大學洛杉磯分校助理項目科學家（Assistant Project Scientist）。

與小分子相比，多肽類的解聚劑更具優勢，包括具有更高的特異性和結合親和力。特別是，D 型多肽（D-peptide）已知比其對映體 L 型多肽（L-peptide）的免疫原性更低，在體外對蛋白酶的敏感性更低，在體內也更不易降解。一項針對一種能解聚 Aβ 低聚物的 D 型多肽的 1 期臨床試驗發現，其安全性和耐受性良好。

此外，該團隊此前曾報道過 D 型多肽——D-TLKIVWC，能夠分解從阿爾茨海默病患者腦組織中提取的 tau 蛋白纖維（AD-tau），中和 tau 蛋白纖維的致病散播能力，并在阿爾茨海默病小鼠模型中改善行為缺陷。然而，其潛在的解聚機制仍不清楚，這為開發基于 D 型多肽的 tau 蛋白纖維解聚療法帶來了關鍵挑戰。

為了理解 D 型多肽對 tau 蛋白纖維的解聚機制，研究團隊設計并測試了一系列 D-TLKIVWX 多臺，它們僅在第七個氨基酸殘基上有所不同（X 代表不同的氨基酸）。這些 D 型多肽在體外解聚 tau 蛋白纖維的效果各不相同，其中，D-TLKIVWI（氨基酸序列為蘇氨酸、亮氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、異亮氨酸）的效果最佳。

D-TLKIVWX 以不同的效率將 AD-tau 解聚為無致病性的產物

研究團隊發現，D 型多肽組裝成淀粉樣蛋白樣（mock-amyloid）纖維對于阿爾茨海默病來源的 tau 蛋白纖維（AD-tau）的解聚是必不可少的。冷凍電鏡和原子力顯微鏡顯示，這些 D-TLKIVWX 組裝成的纖維具有右手螺旋結構，然而，當它們聚集在 AD-tau 纖維表面時，會被限制為 AD-tau 纖維的左手螺旋，從而在纖維內產生扭曲應力。

通過高速原子力顯微鏡觀察到，D 型多肽組裝成的淀粉樣蛋白樣纖維與 AD-tau 纖維結合后的左手螺旋緊張狀態在轉變回右手螺旋的松弛狀態時所釋放的應力，足以破壞 tau 蛋白分子間的局部氫鍵，從而導致 AD-tau 纖維的斷裂，整個過程不需要酶活性和外部能量源。

D-TLKIVWX 解聚 AD-tau 的機制和能量來源

總的來說，這項開創性進展有望重塑阿爾茨海默病治療手段，揭開了 D 型多肽解聚及其穩定的 tau 蛋白纖維的詳細機制，為尋找有效的阿爾茨海默病治療方法注入了新的活力，為攻克這一最棘手的神經退行性疾病帶來了新的希望。

重要的是，D 型多肽的化學性質穩定、抗蛋白酶降解且生物相容性良好，還能夠突破血腦屏障發揮作用，同時不會引發有害的免疫反應。此外，這種通過自組裝特性引入應力來解聚纖維的作用，并不局限于 tau 蛋白，也為攻克其他淀粉樣蛋白聚集相關疾病（例如帕金森病、亨廷頓舞蹈癥）帶來了新工具，有望徹底改變神經退行性疾病的治療格局。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09244-z