撰文 | Qi

免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性不僅體現(xiàn)在其多樣化的細(xì)胞類型上，還體現(xiàn)在這些細(xì)胞在特定環(huán)境下表現(xiàn)出的驚人可塑性。Tγδ17細(xì)胞是一種先天樣淋巴細(xì)胞，可分為兩個主要的效應(yīng)亞群：清除細(xì)胞外細(xì)菌和真菌的3型RORγt+IL-17A產(chǎn)生T（Tγδ17）細(xì)胞和清除細(xì)胞內(nèi)病原體和腫瘤的1型T-bet+IFNγ產(chǎn)生T（Tγδ1）細(xì)胞。根據(jù)T細(xì)胞受體（TCR）的γ鏈可變區(qū)（Vγ），Tγδ17細(xì)胞可分為Vγ4+和Vγ6+兩個亞群，其中Vγ6+ Tγδ17細(xì)胞在胚胎期發(fā)育，而Vγ4+細(xì)胞則具有更強的異質(zhì)性【1, 2】。然而，Tγδ17細(xì)胞如何在不同環(huán)境中維持穩(wěn)定性或發(fā)生功能轉(zhuǎn)換，其分子機制尚不明確。

近日，來自杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Maria Ciofani團(tuán)隊在Nature Immunology雜志上發(fā)表了文章Restriction of innate Tγδ17 cell plasticity by an AP-1 regulatory axis，利用命運示 蹤技術(shù)（fate mapping）和單細(xì)胞ATAC-seq/RNA-seq多組學(xué)分析，系統(tǒng)研究了Tγδ17細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)和感染條件下的可塑性，揭示AP-1調(diào)控軸（JUNB/FOSL2）是關(guān)鍵制動器，通過穩(wěn)定3型身份和抑制1型轉(zhuǎn)化來限制可塑性。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對γδ T細(xì)胞生物學(xué)的理解，也為未來免疫調(diào)節(jié)策略提供了新靶點。

為了追蹤Tγδ17細(xì)胞的命運，該團(tuán)隊使用Rorc-cre和Il17a-cre報告小鼠，通過ZsGreen熒光標(biāo)記曾表達(dá)RORγt或IL-17A的細(xì)胞。結(jié)果顯示在淋巴結(jié)、肺、腸道等多個組織中，ZsGreen+ γδ T細(xì)胞均高表達(dá)RORγt，即使腸道中存在T-bet+ Tγδ17細(xì)胞，它們?nèi)圆环置贗FN-γ，說明T-bet本身不足以驅(qū)動效應(yīng)轉(zhuǎn)換。當(dāng)小鼠感染沙門氏菌時，腸道中的Vγ6+ Tγδ17細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的1型效應(yīng)轉(zhuǎn)換，即IL-17A分泌減少，25%的細(xì)胞轉(zhuǎn)為IFN-γ單分泌，RORγt表達(dá)部分下調(diào)，但未完全消失，這與Th17細(xì)胞的“不完全轉(zhuǎn)化”類似。

通過scATAC-seq/scRNA-seq聯(lián)合分析，他們發(fā)現(xiàn)Vγ6+ Tγδ17細(xì)胞的轉(zhuǎn)化軌跡為靜息態(tài)（C0）→激活態(tài)（C6）→過渡態(tài)（C9）→1型效應(yīng)態(tài)（C7），伴隨AP-1轉(zhuǎn)錄因子（如JUNB、FOSL2）的全局下調(diào)，而T-bet和IFN-γ相關(guān)基因上調(diào)。隨后，他們進(jìn)行了一系列基因功能驗證實驗，發(fā)現(xiàn)JUNB缺失導(dǎo)致Tγδ17細(xì)胞T-bet表達(dá)升高，IL-17A分泌減少，F(xiàn)OSL2缺失增強感染誘導(dǎo)的IFN-γ分泌，JUNB直接結(jié)合Rorc和Ifng基因座，分別促進(jìn)其激活和抑制，從而穩(wěn)定3型身份。

綜上，這項工作證明了Vγ6+ Tγδ17細(xì)胞具有獨特的可塑性，僅在感染等特定條件下轉(zhuǎn)化為1型效應(yīng)細(xì)胞，AP-1（JUNB/FOSL2）是關(guān)鍵的“分子剎車”，通過調(diào)控RORγt和IFN-γ的表達(dá)維持細(xì)胞身份。未來可以通過調(diào)控AP-1軸，或可增強抗感染免疫或抑制自身免疫反應(yīng)。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02206-7

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Heilig, J. S. & Tonegawa, S. Diversity of murine γ genes and expression in fetal and adult T lymphocytes.Nature322, 836–840 (1986).

2. Haas, J. D. et al. Development of interleukin-17-producing γδ T cells is restricted to a functional embryonic wave.Immunity37, 48–59 (2012).

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦