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引言

2025年5月25日，由中國科研團隊主導的Ⅲ期臨床研究GLORY-1，成功發表于國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（

NEJM

今天，就讓我們跟隨藥學專家呂曉希教授一起，聊一聊這款“基于人體天然激素OXM開發，既能科學減重，又可燃脂護肝，實現全面代謝獲益”的減重新星——瑪仕度肽的分子故事。

GLORY-1：減重同時全面改善代謝指標，一站式解決中國超重/肥胖患者的難題

GLORY-1是一項專門針對中國人群的研究，其主要終點為治療32周減重百分比，瑪仕度肽4mg、6mg治療組受試者體重較基線平均減少10.97%、13.38%，安慰劑組減少0.24%。關鍵次要終點為治療48周減重百分比， 瑪仕度肽4 mg、6 mg治療組受試者體重較基線平均減少12.05%、14.84%，安慰劑組減少0.47%。

圖1. GLORY-1研究結果在

NEJM

值得一提的是，瑪仕度肽治療組患者不僅體重明顯下降，而且代謝指標都得到明顯改善，血壓、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷丙轉氨酶（ALT）均明顯降低。此外，研究還觀察到血尿酸水平顯著下降（相比安慰劑組，瑪仕度肽組血尿酸下降50.75μmol/L），這在其他胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）產品相關研究中并未觀察到。

此外，GLORY-1研究的目標患者不僅有體重指數（BMI）≥28kg/m2的肥胖患者，還有BMI 24~28kg/m2同時伴有≥1個代謝合并癥的超重人群，包括糖尿病前期、高血壓、血脂異常、脂肪肝、高尿酸血癥、負重關節疼痛、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，非常貼近中國臨床現狀。

GLP-1RA家族：從單靶升級到多靶，背后是尚未被滿足的臨床需求

01

單靶激動劑未能完全滿足減重和代謝獲益的需求

肥胖帶來的健康和社會經濟負擔愈發沉重，患者對減重藥物的需求也日益增加。GLP-1RA通過促進胰島素釋放、抑制食欲，在臨床上用于糖尿病治療，并在國外獲批用于肥胖癥治療，為代謝異?；颊邘砹艘欢ǔ潭鹊膸椭?/p>

然而，即便高劑量的GLP-1RA，減重幅度也僅約8%~10%，且大劑量的藥物背后是嚴重的惡心和胃腸道不適等不良反應。此外，超重和肥胖患者常合并高血壓、脂肪肝、高尿酸血癥、高脂血癥等諸多問題，并未得到有效解決。

02

多靶點激動劑成研發熱點，GLP-1/GCG雙靶既減重又燃燒肝臟脂肪，潛力巨大

應對上述臨床訴求，研究人員采取了“聯合激動劑”策略，將GLP-1與胰高血糖素原家族的相關激素和相關肽相結合。其中，胰高血糖素（GCG）的激活已被證明對脂質代謝、食物攝入和能量消耗產生有益影響。

同時激動GLP-1受體和GCG受體可發揮調控食欲、增加能量消耗、促進胰島素釋放及β細胞保護等作用，不僅表現出良好的減重和改善血糖的效果，還能燃燒肝臟脂肪，全面改善代謝指標[1]。在肥胖動物模型中，與單獨使用GLP-1RA相比，同時激動GLP-1受體和GCG受體可帶來更佳的減重效果、更低的血糖水平和更少的食物攝入量，是非常有治療潛力的減重策略，因而得到藥物研發人員的重點關注。

理想與現實碰撞：GLP-1/GCG雙受體激動劑研發之路困難重重

困難1：半衰期極短，是開發路上的重要難題

GCG和GLP-1均是由胰高血糖素原剪輯加工形成的多肽，兩者都含有二肽基肽酶-4（DPP-4）的識別位點，易被DPP-4切割而迅速失效[2]。因此，天然GCG的半衰期約為10分鐘，天然GLP-1的半衰期僅2~3分鐘。如何有效延長二者的半衰期，是GLP-1和GCG相關藥物研發中需要克服的重要難題。

困難2：如何平衡好GLP-1受體和GCG受體的激動比例，以實現最佳獲益

GCG受體的激活，一方面會提高基礎代謝率，促進脂肪分解；另一方面也會促使肝臟糖原分解而產生葡萄糖，導致機體血糖升高。聯合GLP-1受體的共同激動，可以最大化GCG受體的體重獲益，同時實現降糖獲益[3]。所以，需充分考慮藥物對各個靶點的親和力及激動效率，完美均衡GLP-1受體和GCG受體的激動比例。

瑪仕度肽突破研發壁壘：成為全球推進最快的GLP-1/GCG雙受體激動劑

01

返璞歸真——從人體天然OXM激素出發，最小幅度改動

內源性肽類分子是寶貴的藥物研發資源，基于內源肽類氨基酸序列開發的多肽類似物通常具有更好的理化性質和更低的免疫原性[4]。

胃泌酸調節素（OXM）是人體分泌的天然肽類激素，作為GCG的內源性前體，它含有完整的GCG序列，且與GLP-1及Exendin-4具有“高度同源性”，可同時激動GLP-1受體和GCG受體[5]。

基于這種“高度同源性”，研發人員對天然OXM進行了結構優化，不僅有效避免了DPP-4的切割，而且提升了多肽對GLP-1受體的激動活性，有效平衡了GLP-1受體/GCG受體的雙重激動作用，奠定了良好的臨床應用基礎（圖2）。

圖2. OXM及GLP-1的多肽片段

02

替換關鍵氨基酸阻止被DPP-4降解，增加藥物穩定性

研發人員將OXM的N端2位處替換為Aib（圖3）以阻止DPP-4介導的降解，從而增強其對DPP-4的抵抗，以增加藥物在體內的代謝穩定性，延長藥物的作用時間。使用Aib進行取代還能夠保留OXM本身的生物活性及受體結合親和力。此外，瑪仕度肽C端的酰胺及α螺旋結構也增強了其穩定性。

03

增加脂肪酸側鏈，延長藥物半衰期

瑪仕度肽的研發者們在OXM中部的賴氨酸（圖3）上連接了脂肪酸側鏈，促進藥物與血清白蛋白的結合，從而減少腎清除，以延長藥物在體內的半衰期。

04

調整氨基酸序列，優化激動比例，實現最大獲益

為有效提升GLP-1受體的激活效力，研發者們將Exendin-4的C端區域引入到OXM中，又修改了OXM的中間區域（為EKKAKE）（圖3），由此達到GLP-1受體/GCG受體的最佳激動比例，使得瑪仕度肽表現出良好的綜合效益，并在臨床試驗中得到了驗證。

圖3. 瑪仕度肽的氨基酸序列及基于OXM的修飾

藥學專家點評

雙重激動GLP-1受體和GCG受體在臨床前看到更多獲益的同時，也為該類藥物的研發帶來了挑戰?，斒硕入脑趦仍葱設XM的基礎上進一步增加其成藥性，通過氨基酸替換和脂肪酸側鏈修飾延長體內作用時間，通過序列優化平衡對GLP-1受體和GCG受體的激動比例，達到更為持久強效的減重效果，并實現綜合代謝獲益。

2025年6月27日，瑪仕度肽在中國獲批，用于在控制飲食和增加體力活動基礎上對成人患者的長期體重控制?？蛇m用于初始體重指數（BMI）≥28kg/m2的肥胖患者，或BMI≥24kg/m2并伴有至少一種體重相關的合并癥*的超重患者。

（*體重相關的合并癥包括：高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等。）

專家簡介

呂曉希 教授

• 中國醫學科學院

• 北京協和醫學院藥物研究所臨床藥理課題組副研究員

• 研究生導師

• 呼吸和共病全國重點實驗室成員

• 從事非感染型慢性炎性疾病發病機制研究及創新藥物研發

• 負責多個國家自然科學基金項目及省部級基金項目，承擔多個國家級新藥研發項目

• Immunity

  Nat Commun

  Cancer Cell

  Autophagy

  APSB

  STTT

  等雜志發表SCI論文30余篇，申請國家專利10余項

• 研究工作獲得中華醫學會科技獎三等獎、教育部自然科學獎二等獎、北京市科學技術獎二等獎、北京市高校教學二等獎

• 擔任A

  PSB

  、《藥學學報》青年編委

• 中國民族衛生協會重癥代謝疾病分會常委

• 國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會委員

• 中國藥理學會抗炎與免疫藥理專委會青年委員

參考文獻：

[1] Del Prato Stefano, et al. The incretin/glucagon system as a target for pharmacotherapy of obesity. Obes Rev. 2022; 23(2): e13372.

[2] Lafferty RA, et al. Proglucagon-Derived Peptides as Therapeutics. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 689678.

[3] Hope DCD, et al. Striking the Balance: GLP-1/Glucagon Co-Agonism as a Treatment Strategy for Obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 735019.

[4] Chen T, et al. The Design and Optimization of Monomeric Multitarget Peptides for the Treatment of Multifactorial Diseases. J Med Chem. 2022; 65(5): 3685-3705.

[5] Pocai A. Action and therapeutic potential of oxyntomodulin. Mol Metabo. 2013; 3(3): 241-251.

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”

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