撰文 | 阿童木

癌細(xì)胞的代謝可塑性 被認(rèn)為是其異質(zhì)性和適應(yīng)性表型形成的基礎(chǔ)。盡管腫瘤細(xì)胞通常依賴糖酵解獲取能量，近年來研究表明它們可以根據(jù)環(huán)境變化靈活切換代謝模式，例如激活氧化磷酸化（OXPHOS）通路等。這種代謝可塑性有助于癌細(xì)胞適應(yīng)轉(zhuǎn)移等生理壓力，是驅(qū)動(dòng)癌癥進(jìn)展的重要因素【1】。

目前對(duì)癌細(xì)胞代謝可塑性的理解主要集中于細(xì)胞自主機(jī)制，即癌細(xì)胞通過調(diào)控代謝酶活性或利用替代底物實(shí)現(xiàn)代謝重編程【2】。而關(guān)于非細(xì)胞自主機(jī)制的研究則相對(duì)滯后，尤其是 腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞間的代謝交流對(duì)癌細(xì)胞代謝狀態(tài)的調(diào)控作用仍有待深入研究 。例如，成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞可通過分泌代謝物、細(xì)胞因子或生長因子，協(xié)助癌細(xì)胞適應(yīng)能量需求。這類機(jī)制可能為干預(yù)癌癥轉(zhuǎn)移提供新思路，但其具體分子基礎(chǔ)尚不明確。

近年來，神經(jīng)系統(tǒng)在腫瘤代謝中的作用引發(fā)了廣泛關(guān)注。大量研究表明，腫瘤組織的神經(jīng)分布與癌癥侵襲性密切相關(guān)【3】。神經(jīng)元不僅參與信號(hào)傳導(dǎo)，還可通過代謝物直接支持癌細(xì)胞的能量供給。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)富集的腫瘤往往預(yù)后較差，而靶向消融腫瘤內(nèi)神經(jīng)可顯著抑制腫瘤生長。研究表明，去除前列腺腫瘤中的神經(jīng)會(huì)導(dǎo)致腫瘤代謝障礙，線粒體功能受損，腫瘤細(xì)胞代謝偏向糖酵解途徑【4】。這些發(fā)現(xiàn)提示，神經(jīng)系統(tǒng)可能通過特定機(jī)制持續(xù)支持癌細(xì)胞的代謝活動(dòng)，但具體機(jī)制仍有待研究。

近日，南阿拉巴馬大學(xué) Simon Grelet 和 德克薩斯 大學(xué)麥戈文醫(yī)學(xué)院 Gustavo Ayala 等在

Nature

Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis

作者采用A型肉毒桿菌毒素（BoNT/A）對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）4T1模型進(jìn)行去神經(jīng)處理，觀察到腫瘤生長顯著抑制，轉(zhuǎn)錄組分析顯示乳腺癌細(xì)胞整體代謝活性下調(diào)，三羧酸循環(huán)受抑制最為顯著。組織病理學(xué)分析表明，去神經(jīng)處理將侵襲性病變發(fā)生率從55%降至12%，提示 神經(jīng)支配在乳腺癌進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用 。

為進(jìn)一步探討癌細(xì)胞對(duì)神經(jīng)支配依賴性背后的代謝機(jī)制，作者建立了4T1細(xì)胞與SVZ神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）共培養(yǎng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SVZ-NSCs在癌細(xì)胞刺激下迅速分化為神經(jīng)元并表現(xiàn)出典型功能特征。 共培養(yǎng)的癌細(xì)胞線粒體呼吸能力增強(qiáng) ，提示其代謝對(duì)神經(jīng)元供能存在依賴。此外，癌細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)元表達(dá)軸突導(dǎo)向因子，進(jìn)而提高腫瘤內(nèi)神經(jīng)密度和侵襲性。共培養(yǎng)后， SVZ-NSCs線粒體質(zhì)量和mtDNA拷貝數(shù)顯著上升 ，形態(tài)由球狀轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)長管狀，反映其代謝方式由糖酵解轉(zhuǎn)向OXPHOS，凸顯神經(jīng)系統(tǒng)在腫瘤代謝可塑性調(diào)控中的關(guān)鍵作用。

進(jìn)一步研究顯示，神經(jīng)元可通過隧穿納米管向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移線粒體。流式細(xì)胞檢測(cè)表明，約0.96%的癌細(xì)胞獲得eGFP標(biāo)記的線粒體，歸一化后相當(dāng)于31.4%的供體細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。該過程主要依賴細(xì)胞直接接觸，干擾納米管形成會(huì)降低轉(zhuǎn)移效率，但不影響細(xì)胞活性。此外，不同細(xì)胞系均能向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移線粒體，但神經(jīng)元來源細(xì)胞轉(zhuǎn)移效率最高。人類癌細(xì)胞系中亦驗(yàn)證了線粒體轉(zhuǎn)移的發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)了 神經(jīng)驅(qū)動(dòng)的線粒體轉(zhuǎn)移在癌癥代謝支持中的關(guān)鍵作用 。

在使用缺乏mtDNA的ρ0 4T1癌細(xì)胞與ρ+ SVZ-NSCs共培養(yǎng)后，作者觀察到癌細(xì)胞mtDNA和線粒體形態(tài)恢復(fù)正常，線粒體具備完整的呼吸和增殖功能。體內(nèi)研究顯示，前列腺癌中靠近神經(jīng)的癌細(xì)胞線粒體含量更高，BoNT/A去神經(jīng)處理降低線粒體負(fù)荷，提示線粒體轉(zhuǎn)移的作用。利用eGFP標(biāo)記神經(jīng)元，作者在BALB/c小鼠中證實(shí)癌細(xì)胞可獲取宿主神經(jīng)源線粒體，Nanopore測(cè)序確認(rèn)了mtDNA轉(zhuǎn)移，估算約35%的線粒體來自神經(jīng)元，明確了 神經(jīng)系統(tǒng)在支持腫瘤線粒體負(fù)荷和癌癥代謝中的重要性 。

傳統(tǒng)線粒體追蹤方法僅限于實(shí)時(shí)分析線粒體轉(zhuǎn)移動(dòng)態(tài)，難以實(shí)現(xiàn)功能驗(yàn)證和譜系標(biāo)記。為克服該限制，作者開發(fā)了 MitoTRACER遺傳報(bào)告系統(tǒng)——受體細(xì)胞持續(xù)表達(dá)紅色熒光蛋白（DsRed-Express2），從供體細(xì)胞接收線粒體會(huì)觸發(fā)紅色熒光表達(dá)移除，并激活這些細(xì)胞中eGFP綠色熒光蛋白的永久表達(dá) 。 該系統(tǒng)基于Cre-loxP機(jī)制，癌細(xì)胞在獲得神經(jīng)源線粒體后紅色熒光信號(hào)被移除，并永久表達(dá)eGFP，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定標(biāo)記 。延時(shí)成像與流式檢測(cè)驗(yàn)證該系統(tǒng)可敏感捕捉線粒體轉(zhuǎn)移，且具有較高的特異性與穩(wěn)定性，為后續(xù)追蹤研究提供了有力工具。

利用MitoTRACER系統(tǒng)，作者分選出 接受神經(jīng)源線粒體的4T1“綠細(xì)胞 ”（ GFP + 細(xì)胞） ，并評(píng)估其功能特征。結(jié)果顯示，綠細(xì)胞具更強(qiáng)的非貼壁生長能力與干性特征，乳腺球形成能力顯著提升。其線粒體呼吸增強(qiáng)，ATP水平升高，氧耗率和細(xì)胞外酸化率上升，反映出更活躍的能量狀態(tài)。此外，“綠細(xì)胞”的氧化還原平衡得到改善（GSH/GSSG比值增加），對(duì)氧化與剪切應(yīng)激的抵抗力增強(qiáng)。盡管體外侵襲能力無顯著差異，但體內(nèi)異種移植實(shí)驗(yàn)顯示“綠細(xì)胞”轉(zhuǎn)移潛能更高。人類乳腺癌樣本分析亦發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞線粒體負(fù)荷升高。可見， 神經(jīng)元向癌細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移可能通過增強(qiáng)受體癌細(xì)胞的代謝可塑性和應(yīng)激抵抗力，促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移 。

作者進(jìn)一步利用MitoTRACER系統(tǒng)對(duì)乳腺癌異種移植模型進(jìn)行譜系追蹤，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶中僅5.4%的 “綠細(xì)胞” 在肺（27.3%）與腦（46.0%）轉(zhuǎn)移灶中明顯富集。在B16-F10黑色素瘤模型中亦觀察到腦轉(zhuǎn)移灶 中“綠細(xì)胞” 比例上升，盡管整體轉(zhuǎn)移率較低。該結(jié)果表明， 神經(jīng)源性線粒體可通過增強(qiáng)癌細(xì)胞代謝韌性，促進(jìn)遠(yuǎn)端尤其是腦部轉(zhuǎn)移 。

綜上所述，本研究 通過乳腺癌去神經(jīng)和神經(jīng)-癌癥共培養(yǎng)模型，系統(tǒng)性揭示了神經(jīng)元通過線粒體轉(zhuǎn)移顯著 提升癌細(xì)胞的代謝可塑性、能量穩(wěn)態(tài)與應(yīng)激抵抗能力，進(jìn)而促進(jìn)其遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移 。值得一提的是，本研究開發(fā)的MitoTRACER系統(tǒng)能夠 實(shí)現(xiàn)永久標(biāo)記接受線粒體的癌細(xì)胞 ，為探索線粒體轉(zhuǎn)移及跨細(xì)胞代謝調(diào)控機(jī)制提供了有力工具 。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09176-8

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Faubert, B., Solmonson, A. & DeBerardinis, R. J. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science368, eaaw5473 (2020).

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4. Coarfa, C. et al. Influence of the neural microenvironment on prostate cancer.Prostate78, 128–139 (2018).

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