撰文 | Qi

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球公共衛生的重大挑戰之一，全球約有2.96億人長期攜帶HBV，其中部分患者會發展為肝硬化甚至肝癌。盡管已有疫苗和抗病毒藥物，但慢性乙肝的“功能性治愈”（即HBsAg清除并實現免疫控制）仍然難以實現。肝臟具有獨特的免疫微環境 ， 首先是 肝臟中的抗原呈遞細胞（如庫普弗細胞 ， Kupffer cells, KCs）通常抑制免疫反應，防止過度炎癥 ， 另一方面 即使 肝臟中的 CD8+T細胞被激活，也常因缺乏CD4+T細胞的幫助而功能受限【1】。因此，如何逆轉CD8+T細胞的功能耗竭，成為慢性乙肝免疫治療的關鍵問題。

近日，來自意大利圣拉斐爾科學研究所的Matteo Iannacone團隊在Nature Immunology雜志上發表了文章CD4+ T cells license Kupffer cells to reverse CD8+ T cell dysfunction induced by hepatocellular priming，揭示了CD4+T細胞如何通過激活肝臟中的枯否細胞（KCs），釋放關鍵細胞因子IL-27，從而“喚醒”功能耗竭的CD8+T細胞，恢復其抗病毒能力。這一發現不僅闡明了慢性乙肝中免疫調控的新機制，還為開發新型免疫療法（如IL-27靶向治療）提供了理論依據。

為了研究CD4+T細胞如何幫助CD8+T細胞， 該 團隊首先構建了能特異性識別HBV包膜蛋白（HBsAg）的CD4+T細胞轉基因小鼠（Env126小鼠） ， 從免疫小鼠中分離出識別HBsAg的CD4+T細胞，克隆其T細胞受體（TCR）基因 ， 通過轉基因技術，使小鼠的CD4+T細胞穩定表達該TCR，從而在體內追蹤HBV特異性CD4+T細胞的行為。在慢性HBV感染中，CD8+T細胞常因長期抗原刺激而功能耗竭 ， 該 團隊通過以下實驗驗證CD4+T細胞的“救援”作用 ， 簡而言之， 將Env126 CD4+T細胞（已激活的效應T細胞）與HBV特異性CD8+T細胞共同過繼轉移到HBV轉基因小鼠（模擬慢性感染） ， 而對照組僅轉移 CD8+T細胞 ， 發現共轉移組中 CD8+T細胞增殖增強，分泌更多IFN-γ和顆粒酶B（抗病毒效應分子） ， 而 耗竭標志物（如PD-1、Lag-3）表達降低 ， 此外， 共轉移組小鼠肝臟中HBV DNA水平顯著下降，HBsAg表達減少。

傳統觀點認為，CD4+T細胞的幫助發生在次級淋巴器官（如淋巴結） ， 但 他們在此發現 即使切除小鼠脾臟并阻斷淋巴細胞遷移（抗CD62L抗體處理），CD4+T細胞仍能在肝臟內幫助CD8+T細胞。通過雙光子顯微鏡 觀察到 CD4+T細胞與CD8+T細胞在肝臟中形成“三細胞簇”（CD4+T + CD8+T + KC），直接相互作用。 就機制而言， CD4+T細胞通過CD40L激活庫普弗細胞，使其上調MHC-II和共刺激分子 ， 激活的庫普弗細胞 能 分泌IL-12（促進CD4+T細胞擴增）和IL-27（直接恢復CD8+T細胞功能）。 若 阻斷CD40L或IL-27后，CD8+T細胞功能恢復被完全抑制 ， 而 外源性IL-27治療可單獨恢復CD8+T細胞的抗病毒功能。 最后，該 團隊進一步測試了IL-27是否對人類T細胞有效 ， 從慢性乙肝患者中分離PBMC，體外用HBV肽段刺激并添加IL-27 ， IL-27顯著增強HBV特異性CD8+T細胞的IFN-γ分泌。

綜上，這項工作證明了肝臟局部免疫調控，CD4+T細胞通過CD40L激活枯否細胞，使其分泌IL-27，逆轉CD8+T細胞耗竭，因而IL-27可增強慢性乙肝患者的T細胞功能，具有臨床轉化潛力，未來可以繼續探索IL-27或其激動劑，以及與PD-1抑制劑等免疫療法協同在慢性乙肝患者中的治療效果。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02199-3

制版人： 十一

參考文獻

1. Bénéchet, A. P. et al. Dynamics and genomic landscape of CD8+ T cells undergoing hepatic priming.Nature574, 200–205 (2019)

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