關于成年人類大腦是否會生成新神經元的爭論已持續一個世紀。直到7月3日，由瑞典卡羅林斯卡醫學院Jonas Frisén教授領導的團隊在《科學》雜志發表了一項重磅研究，為成年人類海馬體中存在新神經元的生成，提供了堅實的新證據。

撰文 | 木木

神經發生（neurogenesis），即從神經干細胞或前體細胞生成新神經元的過程，是神經科學領域的一個核心研究課題。在哺乳動物中，神經發生在胚胎發育期間廣泛發生，但在成年期是否繼續存在，尤其是在成年人類大腦中是否繼續發生，一直是一個備受爭議的問題。

海馬體是大腦中負責學習、記憶和情緒調節的關鍵區域，其齒狀回（dentate gyrus）被認為是成人神經發生的主要場所。如果成年人類確實能夠生成新神經元，這將對理解大腦可塑性、認知功能以及治療神經退行性疾病具有深遠意義。

2025年7月3日，《科學》雜志發表了一項由瑞典卡羅林斯卡醫學院Jonas Frisén教授領導的研究，該研究利用單細胞RNA測序、機器學習和先進成像技術，分析了24名年齡從出生到78歲個體的海馬體組織，提供了迄今為止最有力的遺傳證據，表明成年人類海馬體中存在神經發生，即使在高達78歲的老年個體中，神經前體細胞仍然存在并在某些情況下處于活躍分裂狀態。

這項研究不僅有助于終結一個長達百年的科學爭議，也為未來的神經科學研究和臨床應用開辟了新方向，尤其是為開發治療神經退行性疾病和精神疾病的新方法提供了可能性。

神經科學界最大的爭論之一

20世紀初，第一位描述神經元結構的科學家圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾（Santiago Ramón y Cajal）曾提出一個觀點：人類出生后，大腦細胞是“固定的、終結的、不可改變的”。

盡管后來神經科學家發現，大腦在出生后仍會繼續發育成長，但他們依然認為神經發生現象只是童年時期才有的過程。神經發生就是指神經干細胞或前體細胞通過增殖、分化、遷移和整合等階段生成新神經元的過程，而神經干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞，能夠生成神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞等不同類型的腦細胞，進而支撐我們終生的神經功能。

20世紀60年代初，美國神經生物學家Joseph Altman首次觀察到了成體神經發生現象，但這一發現在當時被廣泛質疑，因為學界更傳統地傾向于認為哺乳動物尤其是人類，在出生后大腦不再生成新神經元。

直到1990年代，隨著新技術（如BrdU標記和共聚焦顯微鏡）的出現，研究人員在嚙齒類動物中確認了成年神經發生的存在。研究發現，某些哺乳動物（如嚙齒類）的成年神經發生主要在兩個區域：位于側腦室附近的室管膜下區（SVZ），生成的新神經元遷移到嗅球參與嗅覺功能；以及海馬體的齒狀回，生成新的顆粒細胞參與學習、記憶和情緒調節。

海馬橫切面內的齒狀回 | 圖源：Nataliia Skrypnyk/wikimedia

眾所周知，海馬體是大腦中負責學習、記憶和情緒調節的關鍵區域，而且神經發生的紊亂與多種疾病相關，包括阿爾茨海默病、帕金森病和抑郁癥。因此，理解成年人類神經發生的機制對理解大腦功能以及開發新型治療方法具有重要意義。這也引發了神經科學中最熱門的領域之一，即對成年人類神經發生的探索。

1998年，薩爾格林斯卡大學醫院Eriksson等人首次在人類死后腦組織中發現了神經發生的證據。然而由于倫理、技術限制和樣本保存問題，人類神經發生研究通常依賴于死后腦組織或間接方法，導致成年人類神經發生研究的證據一直不一致。

2013年，本文開頭登場的Jonas Frisén教授團隊設計了一個“腦洞大開”的實驗：1955-1963年冷戰期間，因地面核彈試驗造成大氣碳-14水平激增，隨后逐漸下降，而每一個時期新產生細胞的DNA會吸收與當時大氣相同水平的碳-14，因此，通過收集多位死后成人的海馬樣本（涵蓋不同年齡層），分析這些成人大腦海馬區神經元DNA中碳-14含量，便可反推其“出生”時間，從而可以估算新神經元的產生和更新率。

通過人類海馬神經元中碳-14水平揭示了成人神經發生現象 | 圖源：Cell

基于此方法的研究結果表明，研究樣本中約三分之一的神經元是在成人期更新的，具體而言每天每個海馬體大約添加700個新神經元。這一發現首次定量證明成人（包括中、老年）海馬體中神經元的持續更新，改變了人們對大腦可塑性的認知，是理解成人神經發生及其潛在應用的重要里程碑，相關結果也于2013年發表在《細胞》雜志上。

然而，2018年，加州大學舊金山分校Shawn F. Sorrells等人發表在《自然》雜志的研究卻提出相反結論，認為人類海馬體中的神經發生在兒童時期急劇下降，在成人中則無法檢測到。

2022年，賓夕法尼亞大學神經科學家宋洪軍團隊也在《自然》發表重磅研究，他們利用單細胞RNA測序和機器學習，識別出成人海馬體中的未成熟齒狀顆粒細胞（imGCs），并發現其數量隨年齡增長而減少，阿爾茲海默病患者中也比正常人要少。這一發現為支持成年人類神經發生提供了新證據。

然而，相關爭議非但沒有平息，反而變得更加激烈。

這些爭議主要體現在，研究的人類腦組織通常來自死后樣本，保存條件（如固定時間和方法）可能影響神經發生標記的檢測；以及高質量的人類腦組織樣本稀缺，且研究無法在活體中直接觀察神經發生過程，所以不同研究使用的方法和樣本差異，導致結果也就不一致。

多種先進技術提供最有力證據

沒錯，時隔十多年之后，Jonas Frisén教授團隊又“殺”回來了！

在本次發表于《科學》雜志的研究中，研究團隊首先從國際生物庫收集了24名個體的海馬體組織，年齡范圍從0歲到78歲，包括6名兒童和4名青少年。然后通過單核RNA測序（snRNA-seq）技術分析了約40萬個細胞核的基因表達，生成詳細的轉錄組數據，這一步驟主要是為了能夠區分不同的細胞類型，特別是神經前體細胞。

而為了從大量數據中準確識別神經前體細胞，研究還使用了機器學習算法。這些算法首先基于嚙齒動物和嬰兒人類海馬體細胞的轉錄組數據進行訓練，學習神經前體細胞的特征基因表達模式。隨后，將這些模型應用于成人樣本，最終研究人員識別出354個可能的神經前體細胞，占總細胞數的不到0.1%。雖然數量很少，但也足以表明成年人類神經發生的確存在。

對人類兒童期海馬體細胞單核RNA測序及軌跡描繪 | 圖源：Science

為了進一步確認這些神經前體細胞的身份以及是否處于活躍分裂狀態，研究人員還使用了Ki67抗體檢測方法和流式細胞術。Ki67抗體是一種已知的細胞增殖標記物，通過免疫熒光和顯微鏡觀察，研究人員檢測到部分成年樣本中的神經前體細胞表現出Ki67陽性，表明這些細胞正在分裂，確認成人樣本中存在正在分裂的神經前體細胞。結合機器學習和snRNA-seq數據，流式細胞術也確認了這些細胞的發育階段和功能潛力。

接著，研究人員還采用了空間轉錄組學技術，繪制了神經前體細胞的位置，主要位于海馬體的齒狀回，這一結論也與動物模型中的神經發生區域一致。

成年人類海馬體中神經前體細胞的鑒定示意圖 | 圖源：Science

此外，研究團隊整合了snRNA-seq、空間轉錄組學和增殖標記的數據，進行全面的生物信息學分析，對細胞聚類和差異表達基因進行分析，發現兒童大腦中的神經前體細胞數量顯著高于青少年和成人，且神經前體細胞的數量會隨年齡增長而減少。不過，在14名成人樣本中，有5個樣本未檢測到明顯的神經前體細胞，表明個體間存在顯著差異。

從研究方法的角度來看，與2013年的碳-14研究相比，新研究通過直接識別神經前體細胞的遺傳特征，克服了碳-14標記可能誤標死細胞或膠質細胞的問題。與2018年的研究相比，新研究使用了更敏感的單細胞技術和多重驗證方法，提供了更可靠的證據。2022年的《自然》研究雖然也支持成年神經發生，但新研究進一步明確了神經前體細胞的增殖活性及其空間分布。

從結果上來看，這項研究提供了迄今為止最有力的遺傳學證據，表明成年人類海馬體中存在神經發生，盡管數量較低。這一結論也支持了成人大腦具有一定可塑性和再生能力的觀點，為未來的神經科學研究奠定了基礎，并為治療神經退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┨峁┬滤悸?，比如探索生活方式干預（如運動和認知訓練）或藥物手段增強神經發生的方法。

同樣專注于成年神經發生研究的德國德累斯頓工業大學再生療法中心Gerd Kempermann博士在《科學》雜志的報道中表示，“如果你審視我們目前掌握的全部證據，那么我們必須說，這場爭論已經結束?！?/p>

不過，由于神經前體細胞的數量隨年齡增長而減少，且個體之間存在顯著差異，生活方式、遺傳或健康狀況對成年神經發生具體影響的程度及機制尚不清楚。此外，雖然研究確認了神經前體細胞的存在，但這些細胞如何轉化為功能性神經元及其對大腦功能的具體貢獻仍需進一步探索。

無論如何，Frisén團隊的這項研究標志著成年神經發生研究的一個重要里程碑，不僅有助于解決一個長達百年的科學爭議，還為理解大腦可塑性和開發治療神經系統疾病的新方法提供了重要基礎。

正如2022年發表《自然》研究的賓夕法尼亞大學神經科學家宋洪軍所說，該領域一個前沿將是研究海馬體中神經發生速度的差異是否會導致諸如阿爾茲海默病患者的認知衰退等問題——這一發現或許能為潛在療法指明方向。Frisén教授也表示，希望這場曠日持久的爭論可以告一段落，“希望這不會引發更多爭議，而是促成某種共識。”

（本文審核專家：復旦大學生命科學學院退休教授顧凡及）

參考資料

[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Joseph_Altman

[2] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)00533-3

[3] https://www.nature.com/articles/nature25975

[4] https://www.nature.com/articles/s41586-022-04912-w

[5] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu9575

[6] https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady8328

[7] https://www.science.org/content/article/genetic-evidence-our-brains-make-new-neurons-adulthood-may-close-century-old-debate

[8] https://www.livescience.com/health/neuroscience/can-adults-make-new-brain-cells-new-study-may-finally-settle-one-of-neurosciences-greatest-debates

[9] https://interestingengineering.com/science/adult-brain-neurogenesis-hippocampus-karolinska-study

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