撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

整合應激反應（Integrated Stress Response，ISR）是一種保守的應激反應，可維持真核細胞的內環境穩定。調節整合刺激反應（ISR）對包括病毒感染、癌癥和神經退行性疾病在內的多種疾病具有治療潛力，但目前鮮有已知化合物能夠在無毒副作用的情況下實現這一調節。

2025 年 7 月 11 日，Broad 研究所JamesCollins教授、Integrated Biosciences 公司的FelixWong、MaxwellWilson等人在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators 的研究論文【1】。

該研究將光遺傳學技術用于藥物發現，開發了一個用于發現能夠選擇性調節整合刺激反應（ISR）的化合物的光遺傳學平臺，篩選出了能夠選擇性消除在各種應激壓力條件下具有高 ISR 的細胞的化合物，這些化合物在體外和小鼠體內均表現出廣譜抗病毒活性。

Felix Wong博士

Felix Wong，2019 年在哈佛大學獲得物理學博士學位，此后在JamesCollins教授進行博士后研究，2023 年底，作為第一作者，在Nature發表論文，利用 AI 發現了全新的抗生素類型【2】。2022 年，他作為聯合創始人創立了抗衰老公司 Integrated Biosciences，該公司致力于利用人工智能、合成生物學和光遺傳學開發下一代療法，以治療癌癥、阿爾茨海默病和糖尿病等年齡相關疾病，以及治療衰老本身。

在這項最新研究中，研究團隊展示了一個用于發現能夠選擇性調節整合刺激反應（ISR）的化合物的光遺傳學平臺。

雙鏈 RNA 依賴的蛋白激酶 R（PKR）是整合應激反應（ISR）的關鍵傳感器之一，通常在病毒感染等應激壓力下被激活。研究團隊使用光遺傳學誘導，模擬了病毒感染中 PKR 的自然激活和聚集，引發了 ISR 介導的細胞死亡，從而能夠對 370830 種化合物進行高通量篩選，進而確定了在不同的細胞類型和應激源中，在沒有細胞毒性的情況下增強細胞死亡的化合物。

機制研究表明，這些化合物可上調激活轉錄因子-4（ATF4），使細胞對壓力和細胞凋亡更敏感，并確定了GCN2為分子靶點。

此外，這些化合物還具有抗病毒活性，其中一種化合物在單純皰疹病毒感染小鼠模型中降低了病毒滴度。構效關系和毒理學研究凸顯了優化治療效果的機會。

該研究的亮點：

• 一種光遺傳學平臺可特異性誘導整合應激反應（ISR）；

• 該平臺能夠對 370830 種化合物進行高通量篩選；

• 已鑒定的化合物能夠選擇性消除在各種應激壓力條件下具有高 ISR 的細胞；

• 這些化合物在體外和小鼠體內均表現出廣譜抗病毒活性。

總的來說，這項研究展示了一種用于藥物發現的光遺傳學方法，并引入了具有治療潛力的 ISR 增效劑。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00690-7

2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8