編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

體細胞干細胞，通常被稱為成體干細胞，通過穩態更新維持組織，并通過再生反應修復組織。因此，這些干細胞群體必須進化出維持自身活力的機制，以適應其維持的組織在不同生物體中的不同壽命。然而，隨著不同壽命的生物體的衰老，這些干細胞功能的衰退在組織穩態受損以及對損傷或疾病的再生能力下降方面表現得十分明顯。

近日，加州大學洛杉磯分校、斯坦福大學和貝勒醫學院的研究人員在 Cell 子刊Cell Stem Cell上發表了題為：Hallmarks of stem cell aging 的綜述論文。

該綜述系統性描述了可用來表征干細胞衰老的五個關鍵標志—— 1）靜息深度（depth of quiescence），2）自我更新傾向（self-renewal propensity），3）子代細胞命運（fate of progeny），4）再生修復能力（resilience），5）群體異質性（population heterogeneity）。并進一步探討了這些標志的變化如何導致干細胞功能的衰退。這些特征不僅為衰老過程提供了見解，而且為旨在恢復干細胞功能和延長組織健康壽命的治療策略提供了有前景的目標。

隨著生物體的衰老，成體干細胞逐漸喪失維持組織穩態和支持再生的能力。盡管與已分化的子代細胞相比，干細胞在一定程度上免受某些細胞衰老機制的影響，但它們仍然容易受到內在和外在壓力的影響。

在這篇綜述中，研究團隊描述了可用來表征干細胞衰老的五個關鍵標志——1）靜息深度（depth of quiescence），2）自我更新傾向（self-renewal propensity），3）子代細胞命運（fate of progeny），4）再生修復能力（resilience），5）群體異質性（population heterogeneity）。

表征干細胞衰老的五個主要特征

這五個關鍵標志，在干細胞從靜息狀態向分化階段推進的經典譜系進程中發揮著核心調控作用，可用來表征干細胞的衰老，并進一步探討了這些標志的變化如何導致干細胞功能的衰退。這些標志不僅為衰老過程提供了見解，而且為旨在恢復干細胞功能和延長組織健康壽命的治療策略提供了有前景的目標。

年輕的干細胞功能

干細胞靜息狀態隨年齡變化而產生的改變

干細胞自我更新能力隨年齡的變化

年齡相關的干細胞子代命運變化

干細胞異質性隨年齡的變化

干細胞衰老的研究領域發展迅速，與更廣泛的衰老生物學領域取得的顯著進展同步。如今，人們已從干細胞功能及其參與組織修復的環境層面，理解了老年人受損組織再生能力受損的表型特征。盡管該綜述重點關注了干細胞衰老的標志，但局部和全身環境以及免疫系統隨年齡變化的改變顯然在所有再生過程中都發揮著關鍵作用。

在干細胞衰老的研究中，其中一個挑戰在于缺乏對細胞年齡的分子定義。盡管包括各種“衰老時鐘”在內的生物標志物被用于評估體細胞的生物學年齡，但這些標志物如何記錄細胞本身的年齡仍不清楚。近期的研究表明，干細胞的衰老速度可能與它們所處的組織不同。因此，可能有必要開發針對所考慮的干細胞群體的衰老生物標志物，這些標志物能夠記錄分化細胞與干細胞之間細胞年齡的差異。這種做法在針對能夠補充體細胞組織的干細胞開發衰老干預措施時可能會很有用。

細胞年齡缺乏明確的分子決定因素，這使得評估細胞的衰老及其“返老還童”變得困難。如上所述，有許多干預措施和治療方法能夠恢復衰老干細胞的年輕特性，但這些措施在多大程度上屬于真正的返老還童，將取決于定義年輕干細胞的分子和功能特征。到目前為止，評估不同組織中干細胞功能的常用方法是干細胞的增殖和分化能力，這通常通過堿基類似物的摻入、譜系追蹤和標志物分析來測量。該領域當前的挑戰和機遇包括開發復雜的體內成像方法，直接在組織中可視化干細胞的動態變化，以及人工智能方法。人工智能的出現為構建干細胞的基礎模型和更通用的衰老時鐘提供了機會，包括空間衰老時鐘或基于轉錄組學以外的模式（例如蛋白質組學、代謝組學、基于圖像等）的時鐘。這類機器學習模型，尤其是那些基于干細胞功能進行訓練的模型，應當特別擅長識別出適用于不同組織和物種的干細胞再生方法。

最后，由于衰老的干細胞可能在功能上得到增強而無需恢復到年輕時的分子狀態，因此，了解細胞“返老還童”干預措施的分子基礎以及衰老時鐘在評估這些干預措施中的價值將至關重要。此外，確定這些“返老還童”干預措施干預措施的持久性也將十分有趣，即它們能否永久性地增強干細胞的功能，以及它們對組織和生物體的整體影響。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00226-7