前言

近期，大連星海醫學論壇第六屆腫瘤綜合治療學術會議在濱城大連圓滿落幕。這場匯聚乳腺腫瘤領域頂尖專家、學者與臨床工作者的學術盛會，聚焦乳腺癌診療最前沿進展，展開了一場深度的思想碰撞與經驗共享。醫脈通特邀北京大學腫瘤醫院宋國紅教授、中國人民解放軍總醫院趙衛紅教授、中國醫學科學院腫瘤醫院王佳玉教授圍繞晚期乳腺癌的治療新策略、耐藥應對方案及聯合治療優化等核心議題展開圓桌對話，以臨床實踐為錨點，為臨床實踐中如何為不同亞型乳腺癌患者制定精準診療策略提供寶貴經驗。

醫脈通：晚期乳腺癌治療方案日益多樣化，其中，新型靶向內分泌藥物為HR陽性晚期乳腺癌治療帶來新的選擇。這類藥物如何通過其獨特的作用機制進一步提升療效？在臨床序貫治療中，如何根據患者的疾病特征和治療反應精準把握其使用時機，以實現最佳治療效果？

宋國紅教授

北京大學腫瘤醫院

對于HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌，內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑已成為目前一線的標準治療選擇，即使對于存在內臟危象的患者，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療相比化療在無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面同樣具有明確優勢。然而，當CDK4/6抑制劑治療失敗后，耐藥問題便成為后續治療的主要挑戰。

隨著針對耐藥機制的新型靶向藥物不斷研發，臨床有了更多能夠為患者帶來生存獲益的新選擇。發生CDK4/6抑制劑耐藥的重要機制之一是PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的異常活化，該通路的過度激活會促進腫瘤細胞異常增殖，進而導致耐藥。針對PAM通路的異常活化，目前已有PI3K抑制劑、AKT抑制劑等新型靶向藥物問世。

對于存在PIK3CA突變的患者，內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑一線治療的基礎上再聯合伊那利塞，相比單純的內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑，能夠顯著延長PFS[1]。而對于CDK4/6抑制劑治療失敗且存在PAM通路異常活化的患者，氟維司群聯合AKT抑制劑卡匹色替對比氟維司群單藥，亦顯示出PFS的顯著延長[2]。

CDK4/6抑制劑耐藥的另一重要耐藥機制是雌激素受體1（ESR1）基因突變。針對ESR1突變患者，新型口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）類藥物展現出生存獲益，相較于氟維司群，單純應用新型口服SERD即可顯著延長PFS[3]。并且，隨著內分泌耐藥機制研究不斷深化，我們也正在探索新型口服SERD與其他靶向藥物聯合使用的潛力，以期進一步提升PFS及OS獲益。

值得關注的是，基因檢測在治療決策中發揮關鍵作用。對于晚期一線治療患者，建議早期檢測PIK3CA基因突變，若存在突變可聯合伊那利塞；而ESR1突變作為獲得性突變，通常出現于CDK4/6抑制劑治療失敗后的后線階段，因此建議在內分泌耐藥患者的后線治療中進行ESR1突變檢測，若檢測到突變則聯合新型口服SERD以爭取進一步獲益。

綜上，通過精準的基因檢測識別PIK3CA、ESR1等突變，并結合新型靶向藥物的個體化應用，HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的生存期有望得到持續改善，實現長期生存目標。

醫脈通：耐藥是晚期乳腺癌治療中不可回避的難題。針對HR陽性、HER2陽性及三陰性等不同亞型乳腺癌的耐藥機制，目前有哪些新的應對策略和研究進展？臨床實踐中如何有效延緩耐藥的發生？

趙衛紅教授

中國人民解放軍總醫院

晚期乳腺癌耐藥問題在疾病進程中幾乎不可避免，是臨床高度關注的重要議題。晚期乳腺癌耐藥機制復雜且尚未完全明確，當前研究主要聚焦于不同分子分型乳腺癌的耐藥特點及應對策略。

如宋國紅教授所言，目前針對HR陽性乳腺癌耐藥機制的探索較為深入，例如ESR1獲得性突變是HR陽性乳腺癌耐藥的重要機制之一，ESR1突變在初治的原發性ER陽性乳腺癌中發生率較低[4]，但在接受 CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療后出現轉移的患者中，發生率顯著提升至20%-50%[5]。目前已有口服SERD類藥物可作為后續治療選擇，如elacestrant、Imlunestrant以及Camizestrant等，針對ESR1突變患者，此類藥物相較標準內分泌治療方案顯著提升PFS且安全性可控。

此外，如何監測耐藥的發生也成為了臨床重點關注的問題。2025年ASCO大會上，SERENA-6研究通過ctDNA動態監測來追蹤ESR1突變狀態，并在檢測到ESR1突變時（尚未出現臨床或影像學疾病進展），將CDK4/6抑制劑聯合的內分泌治療方案從AI轉換為Camizestrant可顯著改善患者預后[6]。研究結果提示，基于ctDNA監測的早期耐藥預警和及時干預的創新治療策略或將成為腫瘤治療領域的新范式。

其次，PAM通路異常不僅影響HR陽性乳腺癌患者，同時也是HER2陽性乳腺癌發生耐藥的重要機制，提示預后較差[7]，且中國人群該通路突變率較高。目前針對PAM通路的PI3Kα抑制劑伊那利塞（Inavolisib）及AKT抑制劑卡匹色替（capivasertib），均已在中國獲批上市，為此類患者提供了新選擇。

針對無上述通路異常的患者，DESTINY-Breast系列研究顯示，ADC藥物在HER2低表達乳腺癌患者中展現出明確突出的療效。HER2陽性乳腺癌耐藥主要與靶點改變（如丟失或突變）相關，臨床應對措施包括將大分子靶向藥物更換為小分子藥物、聯合治療及應用新型ADC藥物等。三陰性乳腺癌因分型復雜，耐藥機制尚未明確，是當前研究的難點與重點方向，亟需進一步探索。

由此，針對不同分子分型乳腺癌的耐藥機制開展精準監測與靶向治療，是改善患者預后的關鍵策略。

醫脈通：晚期乳腺癌治療中，聯合治療模式逐漸成為主流。不同治療手段聯合時，如何權衡療效與安全性？如何基于患者個體基因特征、疾病進展情況，通過多學科協作，實現聯合治療方案的優化？

王佳玉教授

中國醫學科學院腫瘤醫院

晚期乳腺癌治療中，安全性評估與多學科協作是改善患者生存質量的核心環節。晚期患者治療方案的制定需綜合考量多重因素，包括腫瘤進展程度、負荷狀態、分子分型變化及患者經濟條件等，而安全性是其中不可忽視的關鍵因素。不同治療方案的安全譜存在顯著差異：如ADC藥物的安全譜因類型不同而表現各異，部分以胃腸道反應為主，部分則黏膜反應突出；內分泌治療及內分泌靶向藥物的毒性特征亦各有側重。

因此，臨床需根據患者基礎狀況調整選擇：存在胃腸道功能障礙的患者應避免胃腸道反應重的藥物；有心臟風險者需重點監測心功能并規避心臟毒性疊加的藥物；既往治療遺留外周神經毒性的患者，后續治療應避免同類毒性藥物連續使用，以防止神經損傷的累積效應，確保神經功能的可逆性恢復。

晚期乳腺癌治療的核心目標是通過延長生存期并保障生活質量實現“長期生存”，多學科協作在該過程中發揮關鍵作用。針對不同轉移部位的局部病變，需聯合相關科室制定干預方案：骨轉移可通過骨科對癥治療或放療科局部放療緩解疼痛、改善骨質破壞及脊柱支撐功能；肝/肺轉移若腫瘤負荷小且緩解期較長，可在系統治療基礎上聯合介入治療或局部消融；淋巴轉移、胸壁復發等則需放療科或外科評估局部治療可行性。對于單發肺轉移等難以鑒別原發或轉移的病變，通過外科手術獲取病理診斷尤為重要，部分患者術后病理可能提示為肺原發癌，這將為臨床醫生提供關鍵的診斷依據，從而及時調整整體治療策略與方向。

值得注意的是，多學科協作在疾病不同階段的側重點存在差異：早期階段（如新輔助、術后輔助等）的協作可能直接影響遠期生存，甚至為治愈創造機會；而晚期階段的協作更聚焦于改善生活質量、延長緩解時間，通過局部干預與系統治療的結合，最終實現患者生存期延長與生活質量保障的雙重目標。

專家簡介

宋國紅 教授

• 北京大學腫瘤醫院 乳腺腫瘤內科

• 主任醫師，科副主任，大內科教研室副主任，博士學位，碩士生導師

• 主持國家自然科學基金項目及留學人員基金

• 美國國立衛生研究院NIH國家癌癥研究所NCI訪問學者

• 北京癌癥防治學會乳腺癌精準靶向診療專業委員會主任委員

• 中國女醫師協會乳腺疾病研究中心常務委員

• 北京乳腺病防治學會內科專業委員會常務委員

• 北京乳腺病防治學會健康管理專業委員會常委

• 中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常委

• 中國醫療保健國際交流促進會乳腺疾病分會常委副秘書長

• 北京中西醫慢病防治促進會乳腺癌精準防治全國專家委員會副主任委員

趙衛紅 教授

• 中國人民解放軍總醫院 腫瘤學部

• 主任醫師 腫瘤學博士 研究生導師

• 中國醫藥教育協會腫瘤臨床科研專業委員會主任委員

• 中國抗癌協會康復會學術指導委員會副主委

• 中國抗癌協會臨床化療委員會青年委員會常委

• 中國抗癌協會第二屆腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員

• 北京乳腺病防治學會理事

• 中國老年腫瘤學會執行委員會委員

• 解放軍總醫院倫理委員會委員

• 擔任中華乳腺病雜志、解放軍醫學雜志、中華微生物與免疫雜志等多家 學術刊物編委和審稿專家

王佳玉 教授

• 中國醫學科學院腫瘤醫院 內科

• 醫學博士，主任醫師，碩士生導師

• 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會常委

• 中國中醫藥研究促進會 乳腺病分會常委

• 北京乳腺病防治學會健康管理專業委員會常委

• 北京乳腺病防治學會腫瘤免疫治療專業委員會常委

• 中國女醫師協會乳腺疾病研究中心常委

• 北京醫學會獎勵基金會腦轉移瘤分會副主任委員

• 《中華乳腺病雜志》編委

• 《中國醫學論壇報.腫瘤周刊》特約編委

• 《中華腫瘤雜志》審稿人

• 《臨床藥物治療雜志》審稿人

參考文獻：

[1] N.C. Turner, S.-A. Im, K.L. Jhaveri, et al., Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2024;391:1584-96. DOI: 10.1056/NEJMoa2404625.

[2] Turner N C, Oliveira M, Howell S J, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2023, 388(22): 2058-2070.

[3] Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial [published correction appears in J Clin Oncol. 2023 Aug 10;41(23):3962. doi: 10.1200/JCO.23.01239]. J Clin Oncol. 2022;40(28):3246-3256. doi:10.1200/JCO.22.00338

[4] Zundelevich A,et al. ESR1 mutations are frequent in newly diagnosed metastatic and loco-regional recurrence of endocrine-treated breast cancer and carry worse prognosis. Breast Cancer Res. 2020 Feb 3;22(1):16. doi: 10.1186/s13058-020-1246-5. Erratum in: Breast Cancer Res. 2020 Mar 12;22(1):28. doi: 10.1186/s13058-020-01265-y.

[5] Wander SA, Cohen O, Gong X, et al. The genomic landscape of intrinsic and acquired resistance to cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Cancer Discov 2020;10:1174-1193.

[6] Nicholas Turner, Erica Mayer, Yeon Hee Park, et al. Camizestrant+CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line (1L) endocrine-based therapy (ET) and ahead of disease progression in patients (pts) with HR+/HER2-advanced breast cancer (ABC): Phase 3, double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial. 2025 ACSO. Abstract #LBA4.

[7] Brufsky A M, Dickler M N. Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: Exploiting Signaling Pathways Implicated in Endocrine Resistance[J]. The Oncologist, 2018, 23(5): 528-539.

編輯：Ariel

審校：宋國紅教授/趙衛紅教授/王佳玉教授

排版：KIKI

執行：Squid

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