脂蛋白(a) [Lp(a)] 是一種由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和載脂蛋白(a) [apo(a)] 組成的特殊脂蛋白，其血漿濃度主要由遺傳因素決定（>90%）。近年來，大量研究證實Lp(a)是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的獨立危險因素，但其在復(fù)發(fā)性ASCVD事件中的作用尚不完全明確。2025年5月，《歐洲心臟雜志》（European Heart Journal）發(fā)表了一項基于美國“家庭心臟數(shù)據(jù)庫”（Family Heart Database）的大規(guī)模研究，分析了超27萬例ASCVD患者的Lp(a)水平與復(fù)發(fā)性心血管事件的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，Lp(a)水平與復(fù)發(fā)性ASCVD風(fēng)險呈連續(xù)正相關(guān)，且該關(guān)聯(lián)不受性別、種族/民族、基線ASCVD類型及糖尿病狀態(tài)的影響。此外，高強度LDL-C降低治療（如PCSK9抑制劑）可能部分抵消高Lp(a)帶來的風(fēng)險。

研究背景

Lp(a)因其致動脈粥樣硬化和促血栓形成的雙重作用，已成為心血管領(lǐng)域的研究熱點。既往流行病學(xué)和孟德爾隨機化研究已證實，Lp(a)水平升高與首次ASCVD事件（如心肌梗死、缺血性卒中）風(fēng)險增加顯著相關(guān)。然而，其在復(fù)發(fā)性ASCVD中的作用仍存在爭議。部分研究提示，Lp(a)對復(fù)發(fā)事件的預(yù)測價值可能受基線LDL-C水平及降脂治療的影響。

目前，尚無獲批的Lp(a)靶向治療藥物，但多項III期臨床試驗（如NCT04023552、NCT05581303、NCT06292013）正在評估可降低Lp(a) 80%~98%的新型療法（如RNA干擾藥物Pelacarsen和Olpasiran）。因此，明確Lp(a)與復(fù)發(fā)性ASCVD的關(guān)系，對指導(dǎo)臨床實踐和未來治療策略至關(guān)重要。

研究方法

基于美國“家庭心臟數(shù)據(jù)庫”（2012–2022年），研究人員納入273,770例基線確診ASCVD且至少有一次Lp(a)檢測（單位：nmol/L）的患者。研究人群具有多樣性（43%為女性，8%為非裔，9%為西班牙裔），中位隨訪時間5.4年。研究主要終點是隨訪期間首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)性ASCVD事件的時間。Lp(a)水平按臨床相關(guān)閾值分為五組：<15 nmol/L（參考組）、15–79 nmol/L、80–179 nmol/L、180–299 nmol/L和≥300 nmol/L。通過Cox比例風(fēng)險模型分析Lp(a)水平與復(fù)發(fā)性ASCVD事件（包括心肌梗死、急性冠脈綜合征、缺血性卒中、PCI/CABG等）的關(guān)聯(lián)，并調(diào)整了性別、種族/民族、年齡等協(xié)變量。此外，還評估了高強度LDL-C降低治療（如PCSK9抑制劑）對Lp(a)相關(guān)風(fēng)險的潛在調(diào)節(jié)作用。

研究結(jié)果

研究最終納入了273,770例ASCVD患者，中位年齡64歲（55-70歲），男性57%，黑人8%、西班牙裔9%、白人59%。總體人群中Lp(a)呈右偏態(tài)分布，存在向極高值延伸的拖尾現(xiàn)象。這一分布在按性別和種族/民族劃分的各亞組中同樣存在，且排除使用PCSK9抑制劑的患者后結(jié)果依然相似。具體表現(xiàn)為：女性脂蛋白(a)水平普遍高于男性，黑人個體水平顯著高于西班牙裔和白人個體。

圖1. ASCVD患者基線時Lp(a)的分布以及按性別和種族/民族分布情況

在中位5.4年隨訪期間，共發(fā)生41,687例復(fù)發(fā)性ASCVD事件，其中女性15,078例、男性26,609例、黑人4,064例、西班牙裔3,784例、白人24,139例。Lp(a)水平升高與復(fù)發(fā)性ASCVD風(fēng)險持續(xù)增加顯著相關(guān)。這一關(guān)聯(lián)在女性、男性以及黑人、西班牙裔和白人各亞組分析中均保持一致。

圖2. Lp(a)水平持續(xù)升高與ASCVD 事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險

綜合分析所有受試者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)校正的統(tǒng)計模型中，以及經(jīng)過性別、種族/年齡校正或全變量調(diào)整后的分析中，臨床相關(guān)分組的脂蛋白(a)水平升高均與復(fù)發(fā)性ASCVD風(fēng)險持續(xù)增加顯著相關(guān)。以Lp(a)<15 nmol/L組為參照，經(jīng)性別、種族和年齡校正后的風(fēng)險比(HR)呈現(xiàn)明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系：

● 15-79 nmol/L組：HR 1.04（95%CI 1.01-1.07）

● 80-179 nmol/L組：HR 1.15（1.12-1.19）

● 180-299 nmol/L組：HR 1.29（1.25-1.33）

● ≥300 nmol/L組：HR 1.45（1.39-1.51）

圖3. Lp(a)水平和ASCVD事件復(fù)發(fā)風(fēng)險

當(dāng)采用美國國家脂質(zhì)協(xié)會推薦的第二種分組標(biāo)準(zhǔn)（<75、75-124、125-199、200-399及≥400 nmol/L）進行敏感性分析時，所得結(jié)果與上述主要分析結(jié)論高度一致。這些結(jié)果在ASCVD的各個組成部分、性別、種族/民族、基線ASCVD和糖尿病亞組中相似。

研究還探討了高強度LDL-C降低治療（如PCSK9抑制劑）對Lp(a)相關(guān)風(fēng)險的潛在影響。結(jié)果顯示，高強度治療可能部分緩解Lp(a)≥180 nmol/L患者的不良效應(yīng)，尤其是在使用PCSK9抑制劑的患者中。然而，由于觀察性研究的局限性，這一發(fā)現(xiàn)仍需通過隨機對照試驗進一步驗證。

圖4. 不同治療方案組中Lp(a)水平與ASCVD事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險

學(xué)術(shù)簡評：破除認(rèn)知盲區(qū)，全面重視Lp(a)檢測的重要性

2025年7月8日，美國布萊根婦女醫(yī)院Victorien Monguillon教授發(fā)表在

EHJ

研究同時探討了強化降脂治療能否有效降低極高Lp(a)濃度ASCVD患者的風(fēng)險。目前尚無療法能顯著持續(xù)降低Lp(a)，但多種新型藥物已進入III期試驗。他汀雖可降低LDL-C，但可能升高Lp(a)。盡管如此，無論基線Lp(a)如何，他汀等降脂治療的心血管獲益明確，因此仍被推薦用于高Lp(a)者的風(fēng)險管理。既往薈萃分析顯示Lp(a)與LDL-C對ASCVD風(fēng)險具有獨立疊加效應(yīng)，而他汀的LDL-C降低作用不能抵消Lp(a)相關(guān)風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)強化他汀治療者的Lp(a)與復(fù)發(fā)事件關(guān)聯(lián)減弱，但因數(shù)據(jù)局限（強化治療組可能包含近期事件的高危患者），該假設(shè)尚待驗證。

本研究通過大規(guī)模多樣化人群數(shù)據(jù)，深化了我們對ASCVD患者Lp(a)與心血管風(fēng)險關(guān)系的理解。盡管多個共識推薦檢測Lp(a)，但臨床實踐中的實施率仍低，部分源于對高Lp(a)管理策略的不確定性。隨著顯著降低Lp(a)的新型療法III期試驗結(jié)果即將公布，針對性治療可能很快問世。當(dāng)前階段，優(yōu)化高Lp(a)患者的風(fēng)險管理至關(guān)重要——該指標(biāo)能識別傳統(tǒng)風(fēng)險因素缺失但動脈粥樣硬化活躍的高危個體。在靶向治療可用前，此類患者仍需強化傳統(tǒng)風(fēng)險因素管理（如嚴(yán)格膽固醇控制）。Lp(a)是否還能指導(dǎo)特定治療策略（如一級預(yù)防中的阿司匹林使用）也值得探索。盡管高Lp(a)管理仍存未解之謎，但臨床實踐中不應(yīng)因此回避檢測——識別高風(fēng)險個體始終是心血管防控的核心要務(wù)。

參考文獻：

1.Diane E MacDougall, Anne Tybj?rg-Hansen, Joshua W Knowles, Theresa P Stern, Bonnie K Hartsuff, Mary P McGowan, Seth J Baum, Katherine A Wilemon, B?rge G Nordestgaard, Lipoprotein(a) and recurrent atherosclerotic cardiovascular events: the US Family Heart Database, European Heart Journal, 2025;, ehaf297, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf297
2.Michelle L O’Donoghue, Victorien Monguillon, Ignorance is not bliss: the importance of lipoprotein(a) testing, European Heart Journal, 2025;, ehaf422, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf422

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