阿爾茨海默病的核心病理特征之一是神經元內tau蛋白異常聚集，形成高度穩定、難以降解的淀粉樣纖維結構。這些tau纖維不僅抵抗降解，還具有“播散”能力，能在腦內誘發級聯病理過程，嚴重損害認知功能。盡管該領域研究極為活躍，迄今仍缺乏能在體內有效清除tau聚集體的療法。

2025年7月9日，美國加州大學洛杉磯分校David S. Eisenberg院士和侯珂博士在Nature發表了文章How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease，首次揭示D肽通過“應變釋放機制”解聚阿爾茨海默病（AD）患者腦內超穩定tau蛋白纖維的新原理。研究表明，無需酶促反應或外部能量驅動，D肽自發形成的“偽淀粉樣纖維”可誘發tau纖維斷裂。這一發現為開發新一代的tau纖維解聚劑提供理論基礎，進而為AD的治療提供新的策略。該研究團隊此前發現一種七肽D-TLKIVWC能高效解聚AD患者腦組織提取的tau纖維，但其作用機制尚不明確，成為阻礙其從基礎發現走向臨床應用的關鍵瓶頸。此次新研究填補了這一空白，揭示了D肽在聚集過程中的構象應變如何驅動tau解聚，展示了一種高度復雜且精準調控的“應變釋放”機制。

作者系統分析了一系列D-TLKIVWX（X為20種天然D氨基酸之一）的解聚能力，發現第七位氨基酸對解聚效率至關重要，其中X為疏水氨基酸，如異亮氨酸I時效果最佳。作者發現D肽自組裝形成“偽淀粉樣纖維”（mock-amyloid fibrils）的能力對解聚Tau纖維至關重要，將D-TLKIVWX進行N-甲基化（破壞主鏈氫鍵），去除第七位殘基（D-TLKIVW）或引入β折疊干擾殘基脯氨酸（D-TLKIVWP）后，短肽失去形成“偽淀粉樣纖維”能力，同時失去解聚tau纖維的能力。

通過結構解析，作者發現與傳統左手螺旋的病理性淀粉樣纖維不同，D肽自組裝形成的“偽淀粉樣纖維”天然呈右手螺旋結構。當D肽在tau纖維表面模板誘導下被迫采用左手螺旋結構時，系統內產生了一種內在的扭轉應變。這種扭轉應變相當于一個被壓縮的分子“彈簧”，處于隨時待發的激發狀態。一旦D肽纖維從受限的左旋狀態回彈至其穩定的右旋構象，這一過程釋放出的構象應力將轉化為機械性扭矩。這種生物力學作用足以擾亂tau纖維中密集的氫鍵網絡，誘導其結構局部斷裂。最終，tau分子被撕裂開來，致病性纖維結構解聚成碎片(圖1)。整個解聚過程不依賴酶促反應或外部能量驅動，完全由D肽構象變化引發的內在“力學應變”驅動完成，代表了一種前所未有的蛋白聚集體破壞方式。

圖1 應變釋放解聚機制的示意圖

本研究首次在結構水平上提出“利用短肽自發應變釋放破壞致病蛋白”的解聚機制，打破以往“依賴ATP或化學能”的傳統觀念。類似的“應變釋放解聚”機制，可能是多種淀粉樣纖維解聚過程中的共性原理，其意義遠不止于tau蛋白病理，也有望推廣至更廣泛的蛋白錯誤折疊疾病。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09244-z

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