上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
大規(guī)模平行測(cè)序技術(shù)已徹底改變了遺傳疾病或癌癥的基因診斷，但意義未明突變（Variants of Uncertain Significance，VUS）數(shù)量不斷增加，仍是臨床遺傳學(xué)面臨的一大挑戰(zhàn)。
對(duì)于像
ATM基因或
BRCA1/2這樣較大的基因，對(duì)其所有的 意義未明突變（VUS）進(jìn)行全面試驗(yàn)評(píng)估，尤其具有挑戰(zhàn)性， 因?yàn)橐粋€(gè)基因的突變數(shù)量往往會(huì)隨著基因大小的增加而增加。 在這些大片段基因中，
ATM基因突變尤其經(jīng)常被不同的臨床實(shí)驗(yàn)室做出不同的解讀。
ATM基因的全稱是共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因 （ataxia telangiectasia-mutated gene） ，它是調(diào)控 DNA 損傷應(yīng)答的關(guān)鍵基因 ， 其編碼蛋白在 DNA 雙鏈斷裂時(shí)作為主開(kāi)關(guān)分子以激活下游信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞周期檢查點(diǎn)與修復(fù)機(jī)制。
ATM基因 最早在共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征（A-T） 患者中發(fā)現(xiàn)，
ATM基因的純合功能缺失突變會(huì)導(dǎo)致該疾病，而其雜合功能缺失突變則表現(xiàn)出 電離輻射敏感性和癌癥易感性。
近日，延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Functional assessment of all ATM SNVs using prime editing and deep learning 的研究論文。
該研究利用先導(dǎo)編輯（Prime Editing）和深度學(xué)習(xí)（Deep Learning）對(duì)ATM基因所有可能的27513種單核苷酸突變（SNV）進(jìn)行了全面功能評(píng)估，并開(kāi)發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)模型——DeepATM，能以前所未有的高精度預(yù)測(cè) SNV 的功能效應(yīng)。
共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ATM）是一個(gè)有著 63 個(gè)外顯子的大基因，在 DNA 損傷應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其純合功能缺失突變會(huì)導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征，雜合功能缺失突變則會(huì)增加乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和前列腺癌等多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)，并影響癌癥患者預(yù)后。
因此，對(duì)
ATM基因中所有可能的單核苷酸突變（SNV） 進(jìn)行功能評(píng)估，在臨床上具有重要價(jià)值，可用于預(yù)測(cè)癌癥風(fēng)險(xiǎn)、診斷 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征 、制定癌癥治療方案，以及預(yù)測(cè)攜帶
ATM突變的癌癥患者的預(yù)后。
然而，解讀
ATM基因突變的功能影響仍然頗具挑戰(zhàn)性，因?yàn)槠渲写蠖鄶?shù)屬于意義未明突變（VUS） 。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)全面評(píng)估了ATM基因中所有可能的27513種單核苷酸突變（SNV）的功能。
通過(guò)使用先導(dǎo)編輯（Prime Editing）技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)在 PPAR 抑制劑奧拉帕利（Olaparib）存在的情況下，對(duì) 23092 個(gè) SNV 對(duì)細(xì)胞適應(yīng)性的影響進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)評(píng)估，從而確定了發(fā)揮關(guān)鍵作用的氨基酸殘基。
利用癌癥遺傳學(xué)數(shù)據(jù)和英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK biobank）的數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些研究結(jié)果有助于評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后。研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)模型——DeepATM，它能以前所未有的高精度預(yù)測(cè)其余 4421 個(gè) SNV 的功能效應(yīng)。
該研究的亮點(diǎn)：
ATM
基因中所有 27513 種可能的編碼單核苷酸突變（SNV）進(jìn)行功能評(píng)估；鑒定激酶結(jié)構(gòu)域中不能容忍錯(cuò)義突變的氨基酸殘基；
在英國(guó)生物樣本庫(kù)隊(duì)列中鑒定出 382 個(gè)與癌癥相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)
ATM
SNV；通過(guò)評(píng)估
ATM
功能可預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后。
總的來(lái)說(shuō)，對(duì)
ATM基因突變的全面評(píng)估有助于精準(zhǔn)醫(yī)療，并為解決其他基因中的意義未明突變 （VUS） 提供了框架。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00634-8
特別聲明：以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺(tái)“網(wǎng)易號(hào)”用戶上傳并發(fā)布，本平臺(tái)僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
