撰文 | 春曉

漿液性卵巢腫瘤是最常見的卵巢 腫瘤 ，分 為 高級別（HGSC）和低級別（LGSC） 兩類 。LGSC 患者更年輕（中位年齡 45 歲），腫瘤生長慢、浸潤廣且被纖維化間質包圍，難完全切除 。如果 切除不徹底，病程 會變得隱匿，復發(fā)較晚， 治愈率 很 低 ，導致這種現(xiàn)象的原因還不知道 。LGSC與HGSC雖為不同 的卵巢癌類型 ，但目前采用 的是 相同化療方案，然而 LGSC 對 這個 方案應答率低且進展緩慢，其背后具體的耐藥機制和替代治療靶點尚不明確。盡管已知漿液性交界性腫瘤（SBT）是 LGSC 的前驅病變，且兩者存在特定基因突變和信號通路異常，但從 SBT 到 LGSC 惡性轉化的分子機制仍缺乏深入了解。

研究借助空間組學技術，結合 深度視覺蛋白質組學 （DVP ， Deep Visual Proteomics）與空間轉錄組學，能夠無偏倚地闡明漿液性卵巢腫瘤從 SBT 到 LGSC惡性轉化的潛在生物學機制，通過分析蛋白質和轉錄物表達變化， 有望 為發(fā)現(xiàn) LGSC 新的通路改變和LGSC 治療提供新策略

近日 ，來自德國馬克斯普朗克生物化學研究所的 Matthias Mann 研究小組和美國芝加哥大學的 Ernst Lengyel 研究小組在 Cancer Cell 雜志上發(fā)表題為 Spatial proteo-transcriptomic profiling reveals the molecular landscape of borderline ovarian tumors and their invasive progression 的 研究論文 ， 這篇文章 通過整合細胞類型分辨的深度視覺蛋白質組學和空間轉錄組學研究了從卵巢非侵襲性漿液性交界性腫瘤到轉移性低級別漿液性卵巢癌的腫瘤進展，確定并驗證了幾種轉化驅動因素以及這種耐藥性疾病的新型組合治療方案。

針對從 SBT 到 SBT-MP 再到 LGSC 的進展及可能轉移的情況，研究團隊對包含SBT （ 非侵入性 ） 、SBT-MP （ 微乳頭狀病變 ） 、LGSC-PT （原發(fā)性） 及LGSC-Met （轉移性） 病例，采用深度視覺蛋白質組學DVP和 空間 轉錄組學GeoMX進行區(qū)室分辨表征（圖1）。其中 DVP 能保留空間坐標對不同細胞類型做蛋白質組學分析，研究中還用了上皮細胞和基質細胞標記物做免疫熒光染色。

圖1 : 漿液性交界性和低級別卵巢癌的特征 分析

DVP 研究揭示了交界性腫瘤向轉移性低級別漿液性癌的進展情況 。 主成分分析顯示 SBT-MP 是 SBT到LGSC的 中間階段，其蛋白質組譜更接近SBT，但有惡性轉化標志 ， SBT-MP 復發(fā)風險明顯高于傳統(tǒng)SBT。 LGSC 中 SHMT1、TAGLN 等蛋白質上調，致癌 MAPK 通路 分子 富集且相關基因表達增加，孕酮受體相關蛋白 PGRMC2 從SBT到SBT-MP階段增加，提示 在早期轉變中可能起作用。

DVP還 可用于腫瘤微環(huán)境分析，通過 基于 AI 的單個 細胞類型 識別實現(xiàn) 不同組織區(qū)室 中的 蛋白質 檢測 。核心蛋白聚糖+基質細胞分析顯示，從SBT到LGSC轉變期間有 178 種蛋白質 有 顯著變化，主成分分析表明 SBT 和 SBT-MP 與 LGSC 及其轉移的蛋白表達模式不同，SBT和SBT-MP的基質譜相似，提示早期 SBT-MP 變化 起 源于上皮細胞。 最顯著的基質蛋白表達變化發(fā)生在 從SBT到 LGSC 的 過渡期間，有629種差異表達蛋白，包括ANXA2、S100A10等上調 ，說明這些蛋白在癌細胞增殖和侵襲中的核心作用。

另外， LGSC 中細胞-細胞粘附蛋白增加， 與上皮細胞中細胞調亡減少一致，且 LGSC- PT中 配體和受體多于SBT ， MMP2 及其調節(jié)分子 TIMP3 、促進MMP腫瘤細胞分泌的CD 147 在腫瘤微環(huán)境中均上調 ；NNMT 作為成纖維細胞代謝調節(jié)分子， 在侵襲性LGSC基質和上皮中上調 最明顯 。對SBT向LGSC進展的空間轉錄組學分析，采用 GeoMx 技術對相關組織連續(xù)切片進行研究，并結合免疫熒光染色匹配對應區(qū)域。發(fā)現(xiàn)SBT中調節(jié)粘蛋白的AGR2和MUC5B上調 ， LGSC-PT中MSLN、KLK6及神經(jīng)系統(tǒng)相關轉錄物上調。從SBT到SBT-MP 的進展過程 ，JUNB、FOS等表達增加且在侵襲性腫瘤中維持 較高的 水平， 且 與化療抗性相關。GSEA途徑分析顯示c-Met受體酪氨酸激酶在LGSC和轉錄水平轉移中顯示出顯著上調。PCA表明上皮中SBT和SBT-MP有差異，基質基因表達 能夠 將SBT/SBT-MP與LGSC-PT/LGSC-Met區(qū)分開。

通過整合 多模態(tài)數(shù)據(jù)， 跨四種組織學的蛋白質組和轉錄組數(shù)據(jù)集的分析揭示了上皮中4992個基因中的1142個在從SBT到LGSC-Met的過渡中呈正相關。在基質中，3746個基因中只有84個在轉錄物和蛋白質之間顯著相關。FOLR1、CDK4 、CDK 6 等 在數(shù)據(jù)集中有特定表達情況 ，例如 FOLR1是FDA批準的鉑類耐藥高級別漿液性癌癥治療的mirvetuximab 的靶 點 ，在進展中上調 。細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4在兩個數(shù)據(jù)集中均顯示上調，而CDK抑制劑CDKN 2A始終下調。CDK6在蛋白質組水平而非轉錄組水平上調。

作者接下來 對LGSC中 的 藥物靶點進行了體外和體內 實驗 。發(fā)現(xiàn)敲低ADAM15、NOVA2等基因能抑制細胞遷移、增殖和侵襲，敲低NNMT能抑制CAF條件培養(yǎng)基驅動的細胞增殖和侵襲。隨后 的 抑制劑 作用研究 發(fā)現(xiàn) ， c-MET抑制劑、EGFR抑制劑等能有效阻斷 LGSC 細胞系的增殖和侵襲。體內試驗顯示，靶向CDK 4/6的milciclib和FOLR1的mirvetuximab聯(lián)合治療能顯著降低腫瘤重量等，表明通過多組學方法鑒定的途徑可作為治療靶點，體現(xiàn)了該方法的轉化潛力。

圖 2 ：多 組學分析揭示卵巢交界性腫瘤及其侵襲性進展的分子景觀

綜上所述，這項研 究 構建了首個低級別漿液性卵巢癌進展的多組學空間圖譜，整合了細胞類型分辨的深度視覺蛋白質組學和空間轉錄組學來闡明從SBT到LGSC的演變及其在基質和腫瘤中的相應過渡，揭示出眾多具有重要功能的蛋白質和通路，全面描繪了SBT和LGSC的分子特征，并確定了新的治療靶點， 靶向 CDK4/6 的milciclib和FOLR1 的mirvetuximab 聯(lián)合治療 在體內實現(xiàn)了顯著的腫瘤縮小（圖3），不僅為后續(xù)疾病研究提供了深度資源，還得出了具有轉化價值的發(fā)現(xiàn)。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.004

制版人： 十一

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