在自然 環(huán)境中 ， 哺乳動(dòng)物 通過(guò)嚴(yán)格的 有性 生殖繁衍后代，有效地保障 種群的遺傳多樣性。 但在 農(nóng)業(yè) 畜牧業(yè)、瀕危動(dòng)物保護(hù)、 寵物復(fù)制、 疾病模型創(chuàng)制和再生醫(yī)學(xué)研究等 諸多領(lǐng)域 ，人們 往往 需要獲得基因組 遺傳物質(zhì) 完全一致的個(gè)體。 體細(xì)胞克隆 技術(shù)便是 通過(guò)將 體細(xì)胞核移植到去核卵母細(xì)胞中 ，經(jīng) 重編程 形成 全能性的 胚胎 ， 進(jìn)而 發(fā)育成與供體細(xì)胞 核基因組 完全相同 的克隆動(dòng)物 。 然而， 長(zhǎng)期以來(lái)， 體細(xì)胞克隆技術(shù)因其克隆效率低下，嚴(yán)重制約了這一技術(shù)在實(shí)際生產(chǎn)和科研中的廣泛應(yīng)用。 因此， 如何提高體細(xì)胞克隆的效率 是這一領(lǐng)域 的核心 問(wèn)題。

2 025 年 7 月 8 日，中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所 陸發(fā)隆 團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心 孫強(qiáng) 團(tuán)隊(duì)和 劉真 團(tuán)隊(duì)合作在 Advanced Science 上發(fā)表了題為 Efficient somatic cell nuclear transfer by overcoming both pre- and post-implantation epigenetic barriers 的研究論文。該研究 通過(guò) 組合 技術(shù)策略 同時(shí)突破了體細(xì)胞克隆胚胎發(fā)育過(guò)程中著床前和著床后表觀遺傳障礙，實(shí)現(xiàn)了目前最高水平的小鼠體細(xì)胞克隆胚胎出生率，為哺乳動(dòng)物高效體細(xì)胞克隆提供了一種切實(shí)可行的技術(shù)策略。

體細(xì)胞克隆胚胎具有完整的卵母細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)以及與供體細(xì)胞一致的基因組 DNA 序列， 其 發(fā)育效率低下主要源于表觀遺傳異常導(dǎo)致的基因表達(dá)紊亂 。 此前 ， 張毅實(shí)驗(yàn)室和高紹榮實(shí)驗(yàn)室的研究 率先 發(fā)現(xiàn) ， 在著床前體細(xì)胞克隆胚胎中存在 H3K9me3 、 H3K4me3 和組蛋白乙酰化等多種組蛋白修飾異常， 干預(yù)這些異常組蛋白修飾可 有效 改善胚胎的著床前發(fā)育。 進(jìn)一步， 張毅實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)小鼠體細(xì)胞克隆胚胎中非典型基因印記 缺失 ；進(jìn)而 周琪 實(shí)驗(yàn)室 、李偉 實(shí)驗(yàn)室 和陸發(fā)隆實(shí)驗(yàn)室 合作 ， 通過(guò) 在供體細(xì)胞中多基因 雜合敲除 以 模擬主要非典型印記基因的印記表達(dá)狀態(tài) ， 證明 修復(fù) 非典型 基因印記 能夠 有效 改善 體細(xì)胞克隆 胚胎的 著床后發(fā)育。 然而，之前尚未有研究能同時(shí)解決著床前與著床后的表觀遺傳障礙，且現(xiàn)有用于修復(fù)著床后非典型印記的方法技術(shù)難度極大。

此 項(xiàng) 研究中， 研究團(tuán)隊(duì) 通過(guò) 對(duì)體細(xì)胞克隆胚胎施以 組蛋白 去乙酰化酶抑制劑 曲古抑菌素 A (Trichostatin A, TSA) 處理 ，同時(shí)向胚胎中注射編碼 H3K9me3 去甲基化酶 Kdm4d 和 H3K4me3 去甲基化酶 Kdm5b 的 mRNA 干預(yù)異常組蛋白修飾， 有效解決了體細(xì)胞克隆胚胎著床前 發(fā)育 表觀遺傳障礙 。 同時(shí) ，利用 四倍體補(bǔ)償技術(shù)替換 了克隆 胚胎的滋養(yǎng)層細(xì)胞， 有效 解決了 克隆 胚胎胎盤組織 中非典型 基因 印記 缺失 問(wèn)題，從而 有效解決了體細(xì)胞克隆胚胎著床后發(fā)育表觀遺傳障礙 。通過(guò)這種組合 體細(xì)胞克隆 胚胎 表觀遺傳障礙干預(yù) 技術(shù) 策略 ，實(shí)現(xiàn)了 體細(xì)胞 克隆 小鼠 移植胚胎 約 30% 的出生率。

圖 1 . 本研究的方法示意圖

本研究首次在單一 體細(xì)胞克隆 胚胎內(nèi)同時(shí)克服了著床前和著床后 發(fā)育 的主要表觀遺傳障礙，且無(wú)需對(duì)供體細(xì)胞進(jìn)行額外的遺傳修飾，極大提高了哺乳動(dòng)物體細(xì)胞克隆的整體效率 ，為 今后 大型 哺乳 動(dòng)物 通過(guò)體細(xì)胞克隆進(jìn)行成本可控的高效繁殖提供了切實(shí)可行的新技術(shù)策略。

中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所 李雅梅 博士 （現(xiàn)為 中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心博士后 ） 、 中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心 博士研究生孫詩(shī)羽、一級(jí)實(shí)驗(yàn)師許玉婷， 以及 中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張吉祥 博士 為論文共同第一作者。 中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所 陸發(fā)隆 研究員 與 中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫強(qiáng)研究員和 劉真研究員 為論文通訊作者。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202504669

制版人： 十一

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