重點凝練

高血壓合并糖尿病并不是一道“加法題”，而是一道“乘法題”。

高血壓合并糖尿病患者的治療，選擇具有心血管以及腎臟保護作用的降壓藥物十分重要，如血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑等。

高血壓及糖尿病是發生心血管疾病（CVD）的2個重要獨立危險因素。當患者同時存在糖尿病合并高血壓，他們發生CVD的風險及全因死亡風險比僅有糖尿病或僅有高血壓的患者成倍增加，需要引起我們更多的重視及積極的干預。

糖尿病患者容易出現高血壓

流行病學調查研究表明，患有胰島素抵抗與糖尿病的患者不僅會出現以肥胖為代表的代謝異常，也更易出現高血壓、動脈硬化。在2型糖尿病的隊列研究及隨機對照研究中，我們不難發現，其中約70%左右患者合并存在高血壓；然而，在高血壓的臨床研究中，合并存在2型糖尿病的比例約為30%~50%。在李勇教授牽頭的中國多中心橫斷面研究UPPDATE的數據分析中，在高血壓患者中，合并糖尿病的比例大約為20.38%。由此，我們推測在2型糖尿病中，以胰島素抵抗為代表的一系列病理生理變化會對高血壓發生、發展產生深遠影響，也有專家提出糖尿病性高血壓這一定義。

因此，本論述將主要從糖尿病性高血壓的可能機制及糖尿病合并高血壓的推薦治療手段這兩個方面入手，對高血壓與糖尿病的cross-talk進行闡述。我們主要關注2型糖尿病。

糖尿病性高血壓的可能機制

Framingham Offspring研究曾在1933例基線無高血壓的患者中，觀察胰島素抵抗與高血壓發生、發展的關系，在4年隨訪期間，即使調整了體重指數（BMI）增加這一混雜效應，胰島素抵抗與高血壓發生、發展也呈顯著正相關。4701例參與者的隊列研究發現，糖耐量受損和2型糖尿病人群發生動脈硬化的風險遠高于血糖正常者，而胰島素抵抗通過增加動脈僵硬度，進一步導致高血壓及CVD發生。由此可見，以胰島素抵抗為核心的病理生理改變是糖尿病性高血壓的主要發生機制。

▲胰島素抵抗或為糖尿病性高血壓的主要病理生理機制

①

RAAS過度激活

體內和體外的觀察研究發現，胰島素抵抗會誘導RAAS過度激活，使得血管阻力及動脈壓力增加；RAAS過度激活也可以通過損傷胰島素信號通路影響血壓。血管緊張素Ⅱ及醛固酮水平的上調會增加絲氨酸磷酸化水平，使得P13K通路活性下降，導致內皮細胞一氧化氮合成與激活能力降低，抑制一氧化氮介導的血管舒張作用。此外，激活的RAAS通過上調SGK-1通路，增加血管內皮鈉離子通道（EnNaC）的活性，促進動脈硬化與高血壓發生、發展。在臨床研究中，我們發現在糖尿病人群中使用AT-1受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑可以降低糖尿病患者高血壓的發病率。

▲RAAS激活可通過多途徑影響動脈硬化及血壓

②

線粒體功能異常與過度的氧化應激

線粒體生物合成障礙、自噬能力降低、線粒體產能下降等線粒體功能異常是2型糖尿病的主要病理生理改變之一，其所導致的內皮細胞功能異常是高血壓發生、發展的主要原因。此外，NADPH氧化酶激活也是過量氧化應激產物（ROS）產生的重要來源，胰島素抵抗可誘導血管內NADPH氧化酶激活，后者導致過量ROS生成，促使內皮衍生-舒張因子和內皮衍生-收縮因子失衡，使得血管張力增加，過量的ROS也會通過減少NO產生，促進動脈硬化和高血壓發生、發展。因此，線粒體功能障礙和氧化應激是胰島素抵抗和糖尿病狀態下高血壓發生、發展的重要機制之一。

糖尿病合并高血壓的推薦治療手段

如前所述，高血壓與糖尿病是CVD的重要病因，選擇具有心血管以及腎臟保護作用的降壓藥物十分重要。

• 目前，各臨床指南一致推薦，應當使用血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑作為糖尿病患者合并高血壓的一線用藥。

• 對于糖尿病合并存在難治性高血壓患者，建議加用鹽皮質激素受體拮抗劑（螺內酯、非奈利酮、依普利酮），此類藥物被證實可以顯著降低合并存在腎功能不全的2型糖尿病患者的心衰風險及腎功能進一步惡化風險。

• GLP-1受體激動劑（GLP1-RA）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）可以顯著降低2型糖尿病患者的心腎事件風險及全因死亡風險。臨床研究也發現，這兩類藥物具有降低2型糖尿病患者血壓的作用。GLP-1RA的降壓作用猜測與其減重作用相關，SGLT2i的降壓作用可能與排鈉、排糖、生酮等作用相關，作為口服藥物，SGLT2i在降壓領域的研究比較全面。

關于SGLT2i的薈萃分析

一項薈萃分析發現，在2型糖尿病合并高血壓和高血壓前期的患者中，SGLT2i具有顯著的降壓療效。這項薈萃分析納入了2450例患者，與使用安慰劑相比，使用SGLT2i者其收縮壓及舒張壓（診室血壓）降幅分別為5.04 mmHg（95%CI：-3.79~-6.30，P＜0.01）和1.67 mmHg（95%CI：-2.45~-0.89，P＜0.01），其中恩格列凈的降壓幅度最大，并且其降壓效果隨著藥物劑量的增加而增加。

此項薈萃分析還對SGLT2i對血壓變異度的影響做了相關研究。研究人員分析發現，SGLT2i降低平均日間收縮壓的幅度（-4.57 mmHg，95%CI：-3.71~-5.43，P＜0.01）大于降低平均夜間收縮壓的幅度（-2.8 mmHg，95%CI：-1.84~-3.76，P＜0.01）。此外，在亞組分析中，發現達格列凈5 mg qd治療14天，可以將血壓從非杓型轉變為杓型血壓，但由于樣本缺失，分析病例較少，尚不能形成可靠結論。

關于恩格列凈的RCT

為了研究恩格列凈在合并高血壓的2型糖尿病患者中的降壓效果，Hans團隊進行了一項隨機對照研究，證實了恩格列凈在此人群中的顯著降壓效果。

研究納入825例患者，隨機給予安慰劑、恩格列凈10 mg及恩格列凈25 mg，通過24小時動態血壓監測觀察恩格列凈的降壓效果。在隨訪的12周末，與安慰劑相比，10 mg恩格列凈組的平均收縮壓降幅為-3.34 mmHg，（95%CI：-4.78~-2.09mmHg，P＜0.001），25 mg恩格列凈組的平均收縮壓降幅為-4.16 mmHg（95%CI：-5.5~-2.83mmHg，P＜0.001)。

▲恩格列凈在研究中的降壓幅度，恩格列凈10 mg及25 mg 可以顯著降低平均收縮壓及舒張壓

小結

由此，我們不難發現，高血壓合并糖尿病并不是一道“加法題”，而是一道“乘法題”。在我們理解了兩者合并帶來了更多的心腎風險，以及糖尿病性高血壓以“胰島素抵抗為中心”可能機制后，在高血壓合并糖尿病患者中，我們應當采用臨床證據更加充分的藥物——血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、SGLT2i、GLP1-RA，來管理這部分患者，以期獲得更好的心腎保護作用。

作者簡介

包麗雯

復旦大學附屬華山醫院心內科副主任醫師 醫學博士

中國醫學救援隊隊員

華山醫院內科學上海市住院醫生規范化培訓基地秘書

中國高血壓聯盟理事，長三角心血管急重癥聯盟委員，中國微循環學會基層慢病管理委員會委員

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。