引言：銀屑病治療需求的迫切性

銀屑病是一種由遺傳、免疫及環(huán)境因素共同誘發(fā)的慢性自身免疫性皮膚病，影響全球2-3%的人口。它與角質(zhì)形成細(xì)胞增殖異常有關(guān)，臨床特征為紅斑、界限清晰的丘疹和圓形斑塊。大約75%的銀屑病患者至少有一種合并癥，其中銀屑病關(guān)節(jié)炎最為常見。銀屑病病程長、易復(fù)發(fā)、合并癥多（如心血管疾病、關(guān)節(jié)炎等），對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重?fù)p害。

銀屑病是環(huán)境和遺傳因素之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，涉及先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)，導(dǎo)致皮膚損傷。在過去的15年中，研究已經(jīng)表明TH17/ IL-17通路在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起著主要作用，而炎癥介質(zhì)如IL-17、IL-23和腫瘤壞死因子（TNF）是治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。盡管傳統(tǒng)療法（如糖皮質(zhì)激素、光療）長期占據(jù)主導(dǎo)，但近年來生物制劑和口服靶向藥的突破正重塑治療格局。

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一、已獲批的療法

銀屑病的治療取決于疾病的類型、部位和程度。大多數(shù)局限性斑塊型銀屑病可以用局部糖皮質(zhì)激素治療，然而長期使用可能會因療效喪失和皮膚萎縮而變得復(fù)雜。鈣三烯（一種維生素D類似物）和他扎羅汀（一種視黃酸衍生物）也能有效治療局限性銀屑病。紫外線是許多廣泛銀屑病患者的有效治療方法，但它可能會增加皮膚癌癥的發(fā)病率，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用于免疫功能低下的患者。

各種全身性藥物可用于嚴(yán)重、廣泛的銀屑病。如甲氨蝶呤，尤其是對銀屑病關(guān)節(jié)炎患者；有時也會使用其他免疫抑制劑，包括羥基脲、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素。阿曲汀是一種口服類視黃醇，也可用于治療嚴(yán)重的銀屑病，但其受到致畸性的限制。阿普雷司特是一種口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，已被批準(zhǔn)用于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。

在過去的二十年里，靶向促炎細(xì)胞因子的多種生物制劑由于其強(qiáng)大的療效和可接受的耐受性，已成為中重度斑塊型銀屑病的重要治療選擇。從2004年起，首批獲批的生物藥是抑制TNF的單克隆抗體，包括依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗。自那以后，抑制TH17/IL-17途徑的單克隆抗體也加入了市場，從2009年開始使用ustekinumab，一種IL-12和IL-23的抑制劑，靶向包括TH17/IL-18途徑在內(nèi)的多種TH細(xì)胞途徑。靶向IL-17家族成員或其受體的幾種單克隆抗體也已獲得批準(zhǔn)，包括secukinumab、ixekizumab和brodalumab，以及靶向IL-23的單克隆抗體，包括risankizumab、tildrakizumab和guselkumab。

二、新興療法

Deurefacitinib是酪氨酸激酶2（TYK2）的口服選擇性抑制劑，分別于2022年和2023年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐盟批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊型銀屑病。Deurefacitinib介導(dǎo)參與銀屑病發(fā)病機(jī)制細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，這是唯一一種被批準(zhǔn)的選擇性靶向JAK激酶家族成員TYK2的療法。JAK抑制劑也被批準(zhǔn)用于其他免疫炎癥性疾病，但有嚴(yán)重不良事件有關(guān)，F(xiàn)DA在所有JAK抑制劑的標(biāo)簽上都有黑框警告。而Deurefacitinib的作用機(jī)制與其他JAK抑制劑不同，因為它與變構(gòu)位點(diǎn)而非ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，其對TYK2的選擇性可能會限制其副作用。因此，目前FDA在其標(biāo)簽中沒有加入黑框警告。

在支持批準(zhǔn)deurefacitinib的III期臨床試驗（POETYK PSORIASIS-1和POETYK-PSORIASIS-2）中，58%和53%的患者在第16周的銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評分（PASI75）改善了75%或75%以上，而安慰劑組的改善率為13%和9%，而接受apremilast對照組的患者治療改善率分別為35%和40%。此外，在第16周時，36%和27%的Deurefacitinib給藥患者達(dá)到PASI90，而在接受apremilast治療的患者中，這一比例分別為20%和18%。Deurefacitinib也顯示出長期療效，82%的患者在第24周達(dá)到PASI75，并維持到第52周。

武田正在開發(fā)另一種TYK2抑制劑TAK-279，用于治療銀屑病。TAK-279的IIb期臨床試驗的陽性結(jié)果于2022年11月公布。在第12周，與安慰劑（6%）相比，接受TAK-279的患者中有更大比例達(dá)到PASI75，5 mg、15 mg和30 mg劑量組分別為44%、68%和67%。第三階段研究已于2023年10月開始。另一方面，Ventyx Biosciences基于II期試驗結(jié)果停止了用于治療銀屑病的TYK2抑制劑VTX958的開發(fā)。在II期試驗中，其達(dá)到了主要療效終點(diǎn)，但療效的大小沒有達(dá)到期望的目標(biāo)。

Bimekizumab（Bimzelx；UCB Pharma）是一種抑制TH17/IL-17通路的單克隆抗體，于2022年在歐盟和英國被批準(zhǔn)用于治療銀屑病，2023年在美國被批準(zhǔn)用于銀屑病。與其他IL-17靶向單克隆抗體不同，Bimekizumab同時抑制IL-17A和IL-17F。

另一種正在開發(fā)中的抑制TH17/IL-17途徑的潛在療法是口服小分子IL-17抑制劑DC-806。2022年，DICE Therapeutics公布了DC-806治療銀屑病的I期試驗的陽性數(shù)據(jù)，報告稱高劑量組在4周時PASI比基線平均減少44%，而安慰劑組為13%。DICE于2023年被禮來公司以24億美元收購，DC-806目前處于II期研究中。DC-853是一種口服的下一代化合物，與DC-806相比，其效力和代謝穩(wěn)定性有所提高，目前處于I期研究中。

Union Therapeutics正在開發(fā)一種新一代高效PDE4抑制劑Orismilast。在一項IIa期研究中，與安慰劑相比，使用Orismilast治療在第16周可顯著改善PASI評分。此外，在健康受試者中，Orismilast的改良釋放制劑顯示出相似的藥代動力學(xué)特性和較少的胃腸道副作用，后續(xù)開發(fā)將基于改良釋放制劑。2023年報告的IIb期結(jié)果顯示，40-49%的患者在第16周達(dá)到PASI75，而接受安慰劑治療的患者為17%。沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號，證實了PDE4抑制劑的良好安全性。

另一種治療銀屑病的PDE4抑制劑是ME3183，它正在由Meiji Pharma開發(fā)。2023年8月，ME3183在二期試驗中達(dá)到PASI75的主要終點(diǎn)。該療法顯示早期PASI改善，并顯示出良好的耐受性。

JNJ-2113是一種IL-23受體的肽抑制劑，口服給藥。在FRONTIER 1的 IIb期試驗中達(dá)到了主要終點(diǎn)，37–79%接受不同劑量的JNJ-2113的患者在第16周達(dá)到PASI75，而接受安慰劑的患者為9%。

最后，用于治療斑塊型銀屑病的口服TYK2/JAK1抑制劑TLL018-205（HighlightLL Pharma）的II期試驗正在進(jìn)行中。

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三、銀屑病藥物的市場分析

在截至2023年6月的12個月內(nèi)，全球銀屑病藥物市場價值約340億美元，約占免疫疾病總市場的30%。美國仍然是銀屑病療法的主導(dǎo)國家市場，約占總銷售額的78%、，在過去五年中，它以約18%的復(fù)合年增長率增長。

IL-23抑制劑risankizumab和guselkumab以約31%的市場份額主導(dǎo)美國銀屑病市場，其次是IL-17抑制劑ixekizumab和secukinumab，約占23%l；TNF抑制劑占23%，ustekinumab占13%。Deurefacitinib是美國銀屑病市場的最新進(jìn)入者，根據(jù)BMS的數(shù)據(jù)，2023年第三季度，deucreacitinib在美國的銷售額為6200萬美元。自2022年9月批準(zhǔn)以來，該療法的接受率一直很低，主要是由于來源和報銷有限；然而，隨著人們對口服藥物治療越來越感興趣，這種情況預(yù)計在未來幾年會發(fā)生變化。

目前，全球銀屑病市場的前景看起來很有希望，預(yù)計2023年至2030年的復(fù)合年增長率為8-10%。這一增長將主要由人口老齡化、幾種新的口服療法的引入以及政府提高銀屑病防治意識舉措的擴(kuò)大推動。按照目前的增長速度，預(yù)計到2030年市場規(guī)模將達(dá)到580億至670億美元。

然而，隨著阿達(dá)木單抗的生物仿制藥進(jìn)入美國市場，新療法將受到越來越多生物仿制藥的挑戰(zhàn)。其他領(lǐng)先的生物制劑，包括ustekinumab、ixekizumab和secukinumab，將在不久的將來失去美國市場的排他性，也將面臨生物仿制藥的競爭。

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結(jié)語

銀屑病治療市場的增長與挑戰(zhàn)正成為全球醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。從市場規(guī)模來看，人口老齡化是核心驅(qū)動力之一。人口老齡化明顯地推動了銀屑病市場的增長，這一趨勢推動全球銀屑病市場規(guī)模從2022年的265億美元攀升至2030年的600億-670億美元。新型靶向藥物徹底改變了治療格局。以IL-12/23、IL-17等為靶點(diǎn)的生物制劑因精準(zhǔn)抑制炎癥通路，副作用更少，市場份額快速提升。口服JAK抑制劑和小分子藥物的興起也豐富了治療選擇。

盡管前景樂觀，行業(yè)仍面臨多重挑戰(zhàn)：研發(fā)成本攀升、專利懸崖集中到來，以及新興市場支付能力不足。未來，組合療法開發(fā)、真實世界證據(jù)應(yīng)用，以及AI驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，或?qū)⒊蔀槠髽I(yè)建立競爭壁壘的關(guān)鍵。

參考資料：

1. The pipeline and market for psoriasis drugs. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jan 31

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