2025年7月15日，西湖大學何丹陽課題組與徐和平課題組合作于Immunity雜志在線發表題為Cognate interaction-dependent pathogenicity of meningeal B cells drives neuroinflammation relapse的研究論文。研究成果揭示了具有自身反應性的B細胞會在腦膜原位與抗原特異性的T細胞發生互作，進而促進神經系統自身免疫性炎癥的復發（圖1）。

圖1. 腦膜自身反應性B細胞促進神經系統炎癥復發的研究總結示意圖

多發性硬化癥 (MS) 是中樞神經系統最常見的自身免疫性疾病，全球患者超過280萬，其中約85%的患者以“復發 - 緩解” 模式起病。盡管抗CD20抗體藥物靶向療法（如利妥昔單抗）可顯著降低復發率，但仍有約30%的患者在治療后出現中樞神經系統的炎癥進展，暗示著中樞神經系統內可能存在對抗體藥物治療抵抗的位點。既往研究發現，多發性硬化癥患者腦膜中存在B細胞濾泡樣聚集，其與神經脫髓鞘及疾病進展密切相關，但這類細胞如何突破中樞免疫耐受、啟動炎癥級聯反應，目前仍然是神經免疫學領域的核心謎題。

西湖大學何丹陽課題組與徐和平課題組聯合團隊長期聚焦腦膜免疫微環境，其前期研究已證實：腦膜B細胞在發育早期可通過中樞神經系統抗原介導的陰性選擇維持自身耐受（詳見BioArt報道：）。這一發現為破解“腦膜B細胞致病性”提供了關鍵線索——當這種局部耐受機制失效時，是否會成為神經炎癥發作的“啟動按鈕”？

然而，圍繞腦膜B細胞與神經系統炎癥的研究面臨三大科學困境：空間特異性難題——外周B細胞與中樞 B細胞在抗原呈遞、細胞因子分泌等功能上存在顯著異質性，但缺乏精準操控中樞B細胞的研究工具；時間窗缺失難題——神經炎癥發作前的“臨床無癥狀期”炎癥啟動機制不明，無法捕捉關鍵早期事件；治療靶向矛盾難題——全身性B細胞清除治療雖對部分患者有效但增加感染風險，能否實現靶向清除中樞致病性B細胞，同時保留外周保護性B細胞的精準干預？

為攻克這些難題，研究團隊開發了多維度解析腦膜免疫微環境的技術手段。首先，構建了中樞神經系統精準操控平臺，開發了通過枕骨大孔注射的顱內顯微注射技術，實現腦膜 B 細胞的特異性導入與特異性清除，避免對外周免疫系統的干擾；同時，構建MHC-II缺陷、GM-CSF敲除等基因編輯小鼠模型，解析分子機制的因果關系。其次，結合單細胞測序與單B細胞受體（BCR）測序，繪制炎癥進程中腦膜B細胞克隆擴增、T細胞活化及內皮細胞表型轉換的動態軌跡，并進一步結合血腦屏障滲漏檢測實驗、免疫熒光顯微成像等技術，可視化血腦屏障破壞與免疫細胞浸潤的時空關聯。此外，在復發-緩解型的中樞神經系統炎癥EAE模型中，對比顱內低劑量給予抗 CD20抗體治療與全身性用藥的療效差異，評估針對中樞神經系統靶向治療的可行性。

基于以上方法的開發和優化，團隊研究發現腦膜自身反應性B細胞通過MHC II類分子呈遞髓鞘抗原，與MOG特異性T細胞形成免疫突觸，誘導T細胞分泌關鍵促炎因子GM-CSF。基因敲除實驗證實，MHC-II缺失可完全阻斷炎癥加速效應。在炎癥放大方面，GM-CSF誘導中性粒細胞浸潤與血管內皮細胞活化（VCAM-1、ACKR1 高表達），后者進一步促進免疫細胞跨血腦屏障遷移。單細胞測序顯示，該環路在臨床癥狀出現前72小時已啟動，形成“T-B細胞相互作用→GM-CSF釋放→內皮細胞激活→更多免疫細胞募集”的炎癥環路。在治療靶點方面，顱內注射少量的抗CD20抗體可特異性清除中樞神經系統局部的B細胞，使EAE復發率降低，并且對外周B細胞影響較小。機制研究表明，該療法可降低內皮細胞的激活，從源頭阻斷炎癥環路。

本研究在理論上首次證實中樞神經系統局部B 細胞是神經炎癥復發的“隱秘開關”，為多發性硬化疾病“中樞炎癥驅動”理論提供了直接證據。技術上，建立的對中樞神經系統局部B細胞的精準操控平臺，可推廣至阿爾茨海默病等其他多種神經系統病的免疫機制研究。臨床上，提出顱內低劑量靶向的療策略，相比全身用藥可減少抗體用量，顯著降低感染風險。這項研究揭示了腦膜作為‘神經 - 免疫’對話樞紐的關鍵作用，其價值不僅在于發現新的致病機制，更在于提供了‘解剖學靶向’的治療思路。若在炎癥風暴形成前阻斷炎癥環路，將有望實現‘精準滅炎’而不傷及全身免疫。

該研究由原西湖大學博士生王琰（現任廣州醫科大學附屬婦女兒童醫療中心青年研究員）作為第一作者完成，何丹陽與徐和平共同指導。其中，徐的在實驗模型構建與數據采集階段承擔關鍵工作；劉少睿負責關鍵數據分析；李昊陽、王寅生博士在論文修回階段提供重要技術支持。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00285-7

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦