隨著全球人口老齡化進程加速，年齡相關疾病已成為重大公共衛生挑戰，占全球疾病負擔的23%。衰老被視為不可避免的生物學過程，其特征包括細胞穩態失衡和自我修復能力受損【1,2】。雖然已有研究發現年輕個體來源的保護性因子具有抗衰老作用，但尋找更有效的衰老干預策略、延長健康壽命仍是生命科學領域的研究熱點。

當前，干細胞及其分泌的細胞外囊泡（EVs）因其臨床應用潛力，成為抗衰老研究熱點【3】。其中，干細胞來源的細胞外囊泡（EVs）可通過非細胞自主機制改善衰老，正成為能夠介導供體細胞有益效應的潛在治療新策略。然而，哺乳動物出生后組織來源的間充質干細胞再生能力有限，限制了其EVs改善健康衰老的功效。

2025年7月14日，空軍軍醫大學黃景輝團隊與西北工業大學邱強團隊、中國科學院昆明動物所姚永剛團隊合作，在Nature Aging雜志上合作發表了題為Extracellular vesicles from antler blastema progenitor cells reverse bone loss and mitigate aging-related phenotypes in mice and macaques的文章。該研究報道了存在于再生鹿角中的一類獨特骨骼間充質干細胞鹿角芽基祖細胞（ABPCs），其細胞外囊泡（EVsABPC）可顯著減弱骨髓干細胞的衰老表型，增加老年小鼠和恒河猴骨密度，改善運動、認知功能及神經保護效應，同時減少全身炎癥，逆轉表觀遺傳年齡。

ABPCs是存在于再生鹿角中的一類獨特的骨骼間充質干細胞，在體外具有極強的干性及自我更新能力。與傳統間質干細胞（MSCs）體外傳代10–15次后即出現衰老不同，ABPCs即使傳代超過50次仍保持強勁的增殖與再生能力。ABPCs可能是唯一能夠實現完整器官再生的出生后哺乳動物MSC，這使其成為抗衰老治療用EVs獨特來源。

研究人員首先將純化的ABPC 與老年大鼠 (A-BMSC) 和胎兒大鼠 (F-BMSC) 的骨髓干細胞 (BMSC) 進行比較，發現ABPC 表現出更高增殖率、更大的S期比例和更強集落形成能力。同時，ABPC顯示出最低的衰老標志物（如SA-β-gal、p21和γ-H2AX）和最強的成骨分化潛能。研究人員進一步比較不同EVs的抗衰老效果，發現EVsABPC在促進細胞增殖、緩解衰老表型方面比EVsF-BMSC和EVsA-BMSC更有效。通過EVs表征、轉錄組學和蛋白質組學解析EVs組分，發現EVsABPC濃度更高，且富含與再生、蛋白穩態、端粒維持和細胞周期調控相關的特異性分子，同時炎癥和表觀遺傳改變等與衰老相關的通路下調。這些結果表明，EVsABPC能有效“逆轉”衰老BMSCs，使其分子特征向年輕狀態轉變，具有顯著的抗衰老和促再生潛力。

接下來，研究團隊使用18月齡的C57BL/6J小鼠和16-18歲齡的雌性恒河猴作為衰老模型，通過靜脈注射EVsABPC進行治療。EVsABPC治療顯著增加衰老小鼠股骨骨密度(BMD)和骨小梁微結構，改善骨生物力學性能。機制研究表明，EVsABPC主要通過促進成骨而非抑制破骨來發揮作用。Prkar2a被鑒定為EVsABPC中關鍵的衰老干預因子。緊接著，研究人員發現EVsABPC可緩解老年小鼠的多種衰老相關表型，全面改善衰老小鼠的身體機能（運動協調性和抗疲勞能力）、認知功能，并降低衰老相關炎癥因子水平。同時，EVsABPC能顯著減少肝臟、腎、皮膚、腸道、大腦多個器官衰老標志物SA-β-gal表達。轉錄組分析顯示，EVsABPC能特異性上調多個器官中與組織修復、代謝調節相關的基因表達。值得一提的是，在老年小鼠中，EVsABPC治療可將DNA 甲基化年齡平均減少3.54 個月。

研究團隊進一步通過非人靈長類動物實驗，評估EVsABPC臨床轉化的可行性。靜脈注射EVsABPC20周后，恒河猴股骨和腰椎骨密度分別提高 1.53倍和 1.63倍，血清骨形成標志物（P1NP、OCN）水平上升。通過3D多視角視頻系統、Brinkman旋轉板任務及連續運動睡眠監測器記錄恒河猴自主運動、肢體精細運動及運動、睡眠狀態，發現EVsABPC使衰老恒河猴表現出更強的自發運動能力，包括更長的活動時間、更快運動速度等，每日運動步數明顯增加，同時睡眠不受影響。

研究團隊對恒河猴進行了更深入的研究。令人欣喜的是，通過DNA甲基化測序發現EVsABPC可使血液DNA甲基化時鐘年齡年輕2.14年。骨髓單細胞RNA測序發現EVsABPC可以減少骨髓免疫細胞中衰老相關分泌表型基因的表達，同時促進細胞周期進程，減緩骨髓衰老。更進一步，通過腦SPECT/CT動態成像和MRI縱向觀察證實，EVsABPC可有效穿過血腦屏障，一定程度增加大腦灰質體積，腦皮層體積萎縮速率減緩，具有神經保護作用。

綜上所述，本研究利用鹿角天然再生的生物學特性，首次系統證實了鹿茸來源細胞外囊泡在抗衰老中發揮的多重功效，為細胞外囊泡介導的抗衰老策略開辟了新道路。研究建立了從嚙齒類到非人靈長類的完整研究體系，為后續臨床轉化奠定了堅實基礎。后續研究將聚焦于EVsABPC中關鍵“年輕化” 效應分子的鑒定及其作用機制解析，助力人類實現健康老齡化目標。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00918-x

參考文獻：

1.Prince, M. J. et al. The burden of disease in older people and implications for health policy and practice. Lancet 385, 549–562 (2015).

2.Brunet, A., Goodell, M. A. & Rando, T. A. Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 24, 45–62 (2023).

3.Zhang, K. & Cheng, K. Stem cell-derived exosome versus stem cell therapy. Nat. Rev. Bioeng. 1, 608–609 (2023).

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