作為生物體的主要遺傳物質(zhì)，DNA承載著豐富的遺傳信息，細(xì)胞的正常生長依賴于基因組的完整性與穩(wěn)定性。然而，細(xì)胞內(nèi)的DNA常常受到來自內(nèi)源性和外源性各種因素的損傷，這些因素可能導(dǎo)致基因組出現(xiàn)諸如點突變、單鏈斷裂以及雙鏈斷裂等多種形式的損傷。其中，DNA雙鏈斷裂（DNA double-strand breaks，DSBs）是最具細(xì)胞毒性的DNA損傷類型之一。在真核生物中，DSBs主要通過兩種方式進行修復(fù)，即非同源末端連接（Non-homologous end-joining，NHEJ）和同源重組修復(fù)（Homologous recombination repair，HR）。其中，HR依賴同源模板進行修復(fù)，因而具有較高的保真性，在維持基因組完整性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，目前對于細(xì)胞如何精確調(diào)控HR修復(fù)過程的機制仍不完全清楚。

2025年7 月15 日，南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的郭志剛/潘飛燕課題組在同源重組修復(fù)的調(diào)控機制方面取得新進展。研究成果

PCAF-Mediated Acetylation Regulates RAD51 Dynamic Localization on Chromatin during HR Repair

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，HR關(guān)鍵蛋白RAD51的蛋白水平和乙酰化修飾水平在HR進程中發(fā)生動態(tài)變化。通過篩選后證實，乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF能夠和RAD51發(fā)生相互作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PCAF的HAT結(jié)構(gòu)域與RAD51的ATP酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，調(diào)控RAD51的乙?；^程。

該團隊的前期研究表明，乙酰化調(diào)控了RAD51的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。為評估乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF是否參與這一調(diào)控，研究人員在細(xì)胞中改變PCAF表達，檢測到RAD51蛋白穩(wěn)定性的相應(yīng)變化。并且發(fā)現(xiàn)，PCAF介導(dǎo)的RAD51乙酰化增強了其與泛素的結(jié)合，從而誘導(dǎo)RAD51發(fā)生泛素-蛋白酶體途徑降解。隨后，去乙?；c突變的系列實驗證實，RAD51的乙酰化主要發(fā)生在K40位點，且該位點乙酰化對于RAD51在HR過程中的及時退出至關(guān)重要。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究人員進一步探究了PCAF在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。TCGA數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，PCAF在腫瘤組織中低表達，并且與不良預(yù)后高度相關(guān)。PCAF通過其乙酰轉(zhuǎn)移酶活性調(diào)控RAD51蛋白穩(wěn)定性，從而調(diào)節(jié)了HR過程以及細(xì)胞對化療藥物的敏感性。

這項研究首次揭示了PCAF通過促進RAD51的乙?；揎?，調(diào)控同源重組修復(fù)過程，并為其在腫瘤發(fā)生及耐藥性之間的潛在關(guān)聯(lián)提供了新的機制依據(jù)。

該論文第一單位是南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，碩士研究生侯佳佳，史牧南為論文的共同第一作者，碩士生洪佳璐，劉雨婷為主要參與者，郭志剛教授、潘飛燕副教授為論文的共同通訊作者。

http://doi.org/10.1038/s44319-025-00513-6

制版人： 十一

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