小細胞肺癌（ Small cell lung cancer,SCLC）是一種具有高度侵襲性的神經內分泌腫瘤，占所有肺癌類型的 15%~20% 。 小細胞肺癌生長迅速、早期轉移率高，目前尚無廣泛適用的靶向藥物，預后較差。 依托泊 苷 聯合鉑類化療一直是小細胞肺癌一線標準治療方案。盡管小細胞肺癌對初始化療非常敏感，但大多數患者在 6 個月內出現疾病進展。已有研究表明化療能夠誘導腫瘤細胞凋亡、壞死、焦亡、衰老、干性獲得等多種細胞命運進而影響治療效果， 然而細胞命運之間的轉換在小細胞肺癌化療后復發中的作用及機制尚不明確。

2025 年 7 月 11 日 ，東北師范大學張瑜教授 、陸軍教授 團隊在 Science Advances 期刊 上發表了題為

Transition of Cellular Senescence to

Pyroptosis

Mediates Recurrence of Small Cell Lung Cancer after Chemotherapy

研究者們在細胞及動物水平構建了小細胞肺癌經 依托泊 苷 - 順鉑 治療 后的復發模型。通過對治療后不同時間點的轉錄組學分析，發現細胞衰老向細胞焦亡的命運轉換促進了小細胞肺癌化療后復發。化療藥物處理后，依托泊苷 - 順鉑誘導 SCLC 細胞衰老并產生較強的異質性。部分衰老的 SCLC 細胞（ ~40% ）產生細胞質染色質片段（ Cytoplasmic chromatin fragments ， CCF ）， CCF 激活 cGAS -STING 通路上調 TNFAIP3 基因編碼的泛素調節酶 A20 ， A20 通過去泛素化穩定炎性小體 NLRP3 的表達，驅動 CCF 陽性的 SCLC 衰老細胞發生焦亡。細胞焦亡釋放的白介素 -1 （ I nterleukin-1 ， IL-1 ）等炎癥因子進一步促進 CCF 陰性 SCLC 衰老細胞獲得干細胞樣表型，進而促進了 SCLC 的復發。 IL - 1 受體拮抗劑阿那白滯素與依托泊苷 - 順鉑聯合使用可延緩鼠模型中小細胞肺癌的復發。

綜上，該研究工作揭示了化療后不同細胞命運之間的轉換對小細胞肺癌治療的影響，明確了阿那白滯素延緩化療后小細胞肺癌復發的可行性，為小細胞肺癌的治療提供了新的思路。

東北師范大學分子表觀遺傳學教育部重點實驗室 馬列 博士和 韓玉 博士為共同第一作者。東北師范大學分子表觀遺傳學教育部重點實驗室、生命科學學院 張瑜 教授及 陸軍 教授為共同通訊作者。 該工作得到了哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科李悅教授的技術支持。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adw1553

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