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二甲雙胍、磺脲類藥物、胰島素，“英雄垂暮”還是“老當(dāng)益壯”？

撰文：Key

引言

2025年6月，第85屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學(xué)會議在芝加哥拉開帷幕，全球糖尿病領(lǐng)域的目光再次聚焦于前沿進(jìn)展與臨床實踐的深度對話。當(dāng)全球目光聚焦胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）、人工智能等新銳療法時，一些歷經(jīng)半個世紀(jì)風(fēng)雨的“經(jīng)典藥物”依然穩(wěn)坐糖尿病管理的C位——從二甲雙胍的百年傳奇，到胰島素的晝夜守護(hù)，這些經(jīng)典藥物為何能穿越時代洪流？本文將梳理會議精彩內(nèi)容，以饕讀者。

二甲雙胍：跨越千年的降糖傳奇——從古老草藥到現(xiàn)代糖尿病治療的基石

圖1 Marjorie K醫(yī)學(xué)博士會議分享現(xiàn)場

首先，來自夏威夷大學(xué)醫(yī)學(xué)院Marjorie K醫(yī)學(xué)博士系統(tǒng)回顧了二甲雙胍這一經(jīng)典藥物的輝煌歷程。這一藥物的歷史淵源可追溯至中世紀(jì)歐洲的紫丁香（Galega officinalis）及古菲律賓傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系，其現(xiàn)代劑型經(jīng)過長達(dá)半個世紀(jì)的研發(fā)，最終于1994年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，開啟了2型糖尿病（T2DM）藥物治療的新紀(jì)元。

從分子機制來看，二甲雙胍展現(xiàn)出獨特的多靶點作用特征：通過激活腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路調(diào)控能量代謝，顯著抑制肝臟糖異生過程，同時調(diào)節(jié)腸道葡萄糖吸收及微生物組穩(wěn)態(tài)[1]。這種多途徑協(xié)同作用不僅有效改善胰島素敏感性，更奠定了其在代謝綜合征綜合管理中的核心地位。在藥物經(jīng)濟學(xué)評估中，二甲雙胍日均治療成本不足新型降糖藥物的十分之一，這種優(yōu)異的成本效益比使其成為全球糖尿病基礎(chǔ)治療的優(yōu)選方案。

圖2 二甲雙胍關(guān)鍵細(xì)胞通路（圖片來源：講者PPT）

2025年ADA指南再次確認(rèn)了二甲雙胍作為T2DM初始治療的首選地位。其適應(yīng)人群涵蓋從兒童到老年各個年齡段，對糖尿病前期干預(yù)同樣表現(xiàn)出色。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，該藥物不僅能顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c），更具有明確的心血管保護(hù)作用，可減少主要不良心血管事件發(fā)生率，并改善糖尿病腎病等微血管并發(fā)癥預(yù)后[2]。臨床使用中需注意個體化劑量調(diào)整，定期監(jiān)測肝腎功能及維生素B12水平，以最大限度發(fā)揮療效并確保用藥安全。

值得注意的是，二甲雙胍的治療價值已超越降糖本身。在生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域，它能有效改善多囊卵巢綜合征患者的胰島素抵抗和排卵功能；在腫瘤預(yù)防方面，其潛在的抗癌作用正成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究熱點。對于糖尿病前期人群，特別是合并肥胖、生活方式干預(yù)效果欠佳的個體，二甲雙胍干預(yù)可顯著延緩糖尿病發(fā)病進(jìn)程，這一策略已獲得多個國際指南的強力推薦。

當(dāng)前，二甲雙胍的基礎(chǔ)研究正在向縱深發(fā)展。科學(xué)家們正積極探索其在抗衰老、表觀遺傳調(diào)控、腸道菌群重塑等前沿領(lǐng)域的生物學(xué)效應(yīng)。這些突破性研究不僅深化了我們對這一經(jīng)典藥物的認(rèn)知，更為開發(fā)新一代代謝性疾病治療策略提供了重要啟示。正如Marjorie K博士在本次ADA會議上強調(diào)的：“二甲雙胍的故事遠(yuǎn)未結(jié)束，這座'藥理學(xué)金礦'仍有待我們繼續(xù)發(fā)掘。”

磺脲類藥物：歷經(jīng)七十載的經(jīng)典口服降糖藥——精準(zhǔn)定位現(xiàn)代糖尿病治療格局

圖3 William H. Herman博士會議分享現(xiàn)場

其次，來自密歇根大學(xué)著名糖尿病專家William H Herman博士對磺脲類藥物這一經(jīng)典口服降糖藥進(jìn)行了闡述。作為胰島素促泌劑的原型藥物，磺脲類降糖藥通過特異性結(jié)合胰腺β細(xì)胞膜上的SUR1受體，精確調(diào)控KATP通道的關(guān)閉機制，促使細(xì)胞膜去極化并觸發(fā)電壓依賴性鈣通道開放，最終實現(xiàn)葡萄糖濃度依賴性胰島素分泌。這種獨特的分子作用機制使其成為T2DM胰島素分泌缺陷型患者的理想選擇。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2015至2020年間美國20歲以上T2DM患者中，約1/4仍持續(xù)使用磺脲類藥物[3]。盡管近年來GLP-1RA等新型降糖藥物的臨床應(yīng)用逐漸增加，但2025年ADA指南明確指出，磺脲類藥物在特定患者群體中仍具有不可替代的治療價值（圖4）。臨床決策應(yīng)當(dāng)基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)原則，全面評估患者合并癥譜、藥物不良反應(yīng)風(fēng)險、預(yù)期療效、治療負(fù)擔(dān)及藥物可及性等多維因素。

圖4 2025 ADA對磺脲類藥物的推薦（圖片來源：講者PPT）

值得注意的是，美國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查揭示，約76%的T2DM患者未合并心血管疾病，86%無慢性腎臟病病史，且半數(shù)以上患者年齡小于65歲[4]。這一人群特征提示，對于相對年輕、重要臟器功能完好的T2DM患者，磺脲類藥物仍是實現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)的有效選擇。特別是在資源有限地區(qū)或經(jīng)濟條件受限患者中，該類藥物憑借優(yōu)異的性價比優(yōu)勢，持續(xù)發(fā)揮著重要作用。

在特殊人群用藥方面，老年糖尿病患者需要特別關(guān)注個體化治療策略。隨著年齡增長，患者對低血糖的感知能力和應(yīng)對機制逐漸減退，同時心血管疾病和慢性腎臟病患病率顯著上升。因此臨床醫(yī)師必須審慎評估磺脲類藥物的風(fēng)險收益比，優(yōu)先選擇低血糖風(fēng)險較小的品種，并實施嚴(yán)格的血糖監(jiān)測方案。對于合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或中重度腎功能不全患者，應(yīng)當(dāng)結(jié)合最新循證證據(jù)，權(quán)衡胰島素促泌治療的必要性與潛在風(fēng)險[5]。

Herman博士特別強調(diào)，現(xiàn)代糖尿病治療已進(jìn)入精準(zhǔn)化時代。磺脲類藥物作為歷經(jīng)70年臨床驗證的經(jīng)典療法，其價值不應(yīng)被簡單否定。通過科學(xué)篩選適宜人群、優(yōu)化給藥方案、加強用藥監(jiān)測，這類藥物仍能在個體化治療策略中占據(jù)重要地位。未來需要更多真實世界研究，進(jìn)一步明確磺脲類藥物在不同臨床場景中的最佳應(yīng)用模式。

胰島素治療百年演進(jìn)：從NPH到現(xiàn)代類似物的臨床抉擇

圖5 Samir Malkani博士會議分享現(xiàn)場

最后，來自麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院Samir Malkani教授系統(tǒng)回顧了胰島素治療的百年發(fā)展歷程。自1922年Banting和Best成功分離胰島素以來，這一革命性治療藥物經(jīng)歷了從動物源性到生物合成的重大飛躍。1936年，丹麥科學(xué)家Hagedorn開創(chuàng)性地將魚精蛋白與胰島素結(jié)合，研制出中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH），這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)奠定了中效胰島素的基礎(chǔ)。NPH制劑通過精確配比的胰島素-魚精蛋白復(fù)合物，配合鋅離子穩(wěn)定系統(tǒng)，實現(xiàn)了13~20小時的持續(xù)作用時間，其藥代動力學(xué)特性使其在基礎(chǔ)胰島素替代治療中長期占據(jù)重要地位。

圖6 胰島素的發(fā)展歷程

現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對NPH的臨床價值進(jìn)行了全面評估。在1型糖尿病（T1DM）患者中，2021年Cochrane系統(tǒng)評價納入27項隨機對照試驗，證實甘精胰島素與NPH在糖化血紅蛋白控制方面效果相當(dāng)，但前者顯著降低28%的夜間低血糖風(fēng)險[6]。類似結(jié)果在T2DM患者中也得到驗證，多項研究顯示雖然基礎(chǔ)胰島素類似物與NPH的降糖效能相近，但類似物在減少低血糖事件方面更具優(yōu)勢[7]。

基于最新臨床證據(jù)，2025年ADA指南明確了NPH的適用場景：與中效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療時，其藥代動力學(xué)特性與潑尼松等藥物的作用峰濃度相匹配；在腸內(nèi)營養(yǎng)支持期間，每8小時給藥方案可提供穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素覆蓋；妊娠期糖尿病管理中，F(xiàn)DA將NPH胰島素和地特胰島素歸為B類妊娠藥物；晚期腎病患者接受隔夜腹膜透析時，NPH的代謝特性允許簡化給藥方案。

在藥物經(jīng)濟學(xué)方面，雖然胰島素類似物的價格差異正在縮小，但NPH仍保持顯著的成本優(yōu)勢。特別值得注意的是，根據(jù)1951年《聯(lián)邦處方藥法規(guī)》，NPH和常規(guī)胰島素享有非處方藥地位，這一政策在醫(yī)療資源受限地區(qū)具有重要公共衛(wèi)生意義。Malkani教授提倡，在個體化治療時代，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)基于患者特征、治療目標(biāo)和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)考量，在傳統(tǒng)胰島素與現(xiàn)代類似物之間做出理性選擇。未來胰島素治療的發(fā)展，需要平衡創(chuàng)新價值與可及性，讓百年胰島素繼續(xù)造福全球糖尿病患者。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Rena G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017 Sep;60(9):1577-1585.

[2]. Goldberg RB, Orchard TJ, Crandall JP, et al. Effects of Long-term Metformin and Lifestyle Interventions on Cardiovascular Events in the Diabetes Prevention Program and Its Outcome Study. Circulation. 2022 May 31;145(22):1632-1641.

[3]. Xu ST, Sun M, Xiang Y. Global, regional, and national trends in type 2 diabetes mellitus burden among adolescents and young adults aged 10-24years from 1990 to 2021: a trend analysis from the Global Burden of Disease Study 2021. World J Pediatr. 2025 Jan;21(1):73-89.

[4]. Khan MAB, Hashim MJ, King JK, et al. Epidemiology of Type 2 Diabetes - Global Burden of Disease and Forecasted Trends. J Epidemiol Glob Health. 2020 Mar;10(1):107-111.

[5]. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J, et al. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (US); 2018 Aug. CHAPTER 22.

[6]. Jane? A, Guja C, Mitrakou A, et al. Insulin Therapy in Adults with Type 1 Diabetes Mellitus: a Narrative Review. Diabetes Ther. 2020 Feb;11(2):387-409.

[7]. Cheng AYY, Wong J, Freemantle N, et al. The Safety and Efficacy of Second-Generation Basal Insulin Analogues in Adults with Type 2 Diabetes at Risk of Hypoglycemia and Use in Other Special Populations: A Narrative Review. Diabetes Ther. 2020 Nov;11(11):2555-2593.

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責(zé)任編輯丨小林

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