心力衰竭（HF）是一種因左心室負(fù)荷過(guò)重和重塑導(dǎo)致心臟無(wú)法滿足循環(huán)需求的疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率。心力衰竭患者常表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活和副交感神經(jīng)張力的減弱，尤其是迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)的下降。雖然交感神經(jīng)過(guò)度活躍的機(jī)制及其臨床干預(yù)手段（如β受體阻滯劑）已有較深入研究，但副交感神經(jīng)功能的具體作用及其在心力衰竭中的機(jī)制尚不清楚，部分原因在于傳統(tǒng)迷走神經(jīng)刺激技術(shù)無(wú)法選擇性激活迷走神經(jīng)的傳出纖維，限制了對(duì)副交感神經(jīng)功能的精準(zhǔn)研究。

免疫系統(tǒng)，尤其是心臟 巨 噬細(xì)胞，在心力衰竭及其疾病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。 盡管交感神經(jīng)對(duì)心臟及脾臟炎癥的調(diào)控已有報(bào)道，副交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)心臟炎癥和心力衰竭結(jié)局中的作用仍未被充分揭示。

2025 年 7 月 8 日，首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院李玉琳教授、李平教授及廣東醫(yī)科大學(xué)心 血管 代謝病創(chuàng)新中心林灼鋒教授 研究團(tuán)隊(duì) 在Immunity上發(fā)表了文章Optogenetic vagal nerve stimulation attenuates heart failure by limiting the generation of monocyte-derived inflammatory CCRL2? macrophages（ 光遺傳學(xué)激活迷走神經(jīng)抑制CCRL2?炎性巨噬細(xì)胞生成延緩心衰） 。 該研究 通過(guò)光遺傳學(xué)技術(shù)，選擇性激活背側(cè)迷走運(yùn)動(dòng)核（DVMN）中表達(dá)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的神經(jīng)元，精確解析了副交感神經(jīng)對(duì)心臟免疫細(xì)胞，特別是CCR型趨化因子受體CCRL2 + 巨噬細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，揭示了副交感神經(jīng)通過(guò)α7型煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR）信號(hào)通路抑制心臟炎癥，從而保護(hù)心臟功能的新型神經(jīng)免疫軸 。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)心力衰竭發(fā)病機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)的神經(jīng)調(diào)控和免疫治療策略提供了理論基礎(chǔ)。

本文主要圍繞選擇性激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的神經(jīng)元，探究其對(duì)心力衰竭（HF）免疫調(diào)控及心臟功能的影響。研究團(tuán)隊(duì)首先利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型，在主動(dòng)脈縮窄（TAC）誘導(dǎo)的HF模型中檢測(cè)了心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)ChAT+神經(jīng)元的變化，發(fā)現(xiàn)HF狀態(tài)下ChAT+神經(jīng)元數(shù)量減少。隨后，采用兩種光遺傳學(xué)系統(tǒng)，精確刺激位于DVMN的ChAT + 神經(jīng)元， 增加迷走神經(jīng)活性 ，觀察其對(duì)心臟功能指標(biāo)（如射血分?jǐn)?shù)、心率變異性）和心肌結(jié)構(gòu)重塑的影響，證實(shí)DVMN ChAT+神經(jīng)元的激活能夠顯著改善HF小鼠的心臟功能和心臟病理性重塑。

進(jìn)一步，研究聚焦于神經(jīng)免疫交互機(jī)制，采用單細(xì)胞RNA測(cè)序分析心臟免疫細(xì)胞譜系，發(fā)現(xiàn)DVMN ChAT + 神經(jīng)元激活顯著減少了一類(lèi)表達(dá)趨化因子受體CCRL2的非經(jīng)典心臟巨噬細(xì)胞亞群，該亞群具有促炎癥、促纖維化和促凋亡的功能。通過(guò) 體外 細(xì)胞共培養(yǎng)、基因敲除及藥理學(xué)干預(yù)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了這一亞群巨噬細(xì)胞通過(guò)α7nAChR介導(dǎo)的信號(hào)通路被副交感神經(jīng)調(diào)控，進(jìn)而影響心肌 病理性 重塑。該策略不僅揭示了副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)心臟免疫環(huán)境的新機(jī)制，也為開(kāi)發(fā)靶向α7nAChR的藥物治療心力衰竭提供了理論基礎(chǔ)。

這篇論文的主要結(jié)論是，精確的光遺傳學(xué)方法選擇性刺激DVMN中表達(dá)ChAT的神經(jīng)元，有效提升了迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)活性，從而保護(hù)心臟免受HF的損害。該刺激方式通過(guò)α7nAChR信號(hào)通路，重編程了心臟中表達(dá)趨化因子受體CCRL2的非經(jīng)典巨噬細(xì)胞，抑制其促炎癥、促纖維化和促凋亡的病理作用，改善了心肌肥厚、纖維化及心臟收縮功能，揭示了 腦心軸-迷走 神經(jīng)免疫軸在心力衰竭中的關(guān)鍵調(diào)控作用。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者和動(dòng)物模型中 迷走神經(jīng) 神經(jīng)活性顯著下降，伴隨血漿乙酰膽堿水平降低和心臟中ChAT + 神經(jīng)元減少。通過(guò)基因組關(guān)聯(lián)分析，確認(rèn)了CHRNA7基因（編碼α7nAChR）與心力衰竭的相關(guān)性，并證明激活α7nAChR能有效抑制CCRL2+巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。 因 此，作者提出了包括靶向神經(jīng)調(diào)控、藥物激動(dòng)α7nAChR受體以及生活方式干預(yù)（如運(yùn)動(dòng)和睡眠）在內(nèi)的多種潛在臨床干預(yù)策略，為精準(zhǔn)調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)功能、改善心力衰竭提供了新的理論基礎(chǔ)和治療思路。

圖 ： 迷走神經(jīng) 免疫軸 抑制心衰作用

鑒于以上重要發(fā)現(xiàn)， 同期，Immunity雜志專(zhuān)門(mén)同刊配發(fā)了特邀評(píng)論 (Preview)Neuro-immune ChATing protects the heart（ 神經(jīng)免疫 ChAT 對(duì)話保護(hù)心臟功能 ）， 以期引起神經(jīng)免疫和心血管學(xué)界的廣泛重視和討論。

首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院李玉琳教授 、廣東醫(yī)科大學(xué)心 血管 代謝病創(chuàng)新中心林灼鋒教授、首都醫(yī)科大學(xué) 北京安貞醫(yī)院李平教授 為該論文的共同通訊作者。 首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院心肺血管疾病研究所助理研究員李國(guó)旗 、 研究員張聰聰 、 李揚(yáng)教授為 論文共同第一作者。

制版人： 十一

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00272-9

評(píng)論鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00276-6

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