撰文 | 楚雨蕁

對于大多數癌癥患者而言， 免疫治療 在臨床上僅有部分響應，這表明腫瘤內的免疫壓力或敏感性并非均質。不同腫瘤區域在免疫細胞浸潤的程度、新生抗原的表達以及T細胞受體庫（ T cell receptor repertoire ）等方面存在顯著差異，異質性腫瘤區域可能由外部因素（例如基質屏障影響免疫細胞浸潤、免疫抑制微環境等）驅動和內部因素（基因組不穩定性、分支型腫瘤演化等）所致。 因此， 異質性腫瘤個體中的 亞克隆之間 在 免疫逃逸能力 上存在 自身固有的差異 。 但僅通過描述性數據（如基因組測序、轉錄組分析 等 ），目前仍難以 評估 單個腫瘤亞克隆實際具備的免疫逃逸能力。

近 日，來自 倫敦 弗朗西斯·克里克研究所 Charles Swanton 團隊 、 荷蘭癌癥研究所 Emile E. Voest 和 倫敦 大學 學院 Sergio A. Quezada 在 Cancer Cell 雜志上發表了文章 Subclonal immune evasion in non-small cell lung cancer ， 基于團隊前期在病人個體水平上建立的自體類器官-T細胞共培養體系 【1】 ， 建立了一套 患者來源的可以評估T細胞對腫瘤不同亞克隆應答情況 的研究平臺 ，首次 在單克隆分辨率下實現了對免疫逃逸現象的直接功能性驗證 ， 研究結果表明 （1）不同腫瘤亞克隆在其免疫逃逸能力上存在 內在 差異；（2）提供了一種能夠前瞻性發現和分離患者體內免疫逃逸亞克隆的方法 ，提示亞克隆癌癥進化持續塑造癌細胞的免疫逃逸特性。

接受免疫檢查點抑制劑（ICB）治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者往往很少出現完全 響應 的臨床反應 【2，3】 ，因此，制定能夠實現完全 緩解 腫瘤的治療策略是一個主要的臨床挑戰。NSCLC具有高度的腫瘤內異質性 【4】 ，這種異質性如何影響免疫逃逸機制尚不明確。目前基于基因組和轉錄組學的描述性研究難以準確識別具有免疫逃逸能力的腫瘤亞克隆， 同時， 缺乏功能性驗證平臺來評估亞克隆水平的免疫相互作用。

研究團隊 利用 TRACERx肺癌進化研究 （一項 基于原發及轉移性非小細胞肺癌多區域取樣的 前瞻性研究）中的 3名患者的11個不同腫瘤區域樣本，建立了81個 平行 的 類器官 克隆亞系 （clonal organoid sublines） ，通過與自體腫瘤浸潤淋巴細胞 （ TIL ） 的共培養實驗 發現 ， 取樣區域 不同 的 腫瘤類器官在誘發T細胞反應方面存在顯著差異 ，同一腫瘤區域同時存在 引起強烈T細胞識別（ 熱腫瘤 ） 和 僅產生有限激活（ 冷腫瘤 ） 的亞克隆系，結果表明 即使在同一區域內，不同 亞 克隆系也表現出明顯的免疫逃逸能力異質性。

通過對不同患者腫瘤亞克隆系類器官的全外顯子測序（WES） 和轉錄組測序分析 發現 ，免疫逃逸和非逃逸的腫瘤亞群代表著具有獨特進化歷史的遺傳學上不同的亞克隆，在系統發育樹上分屬不同分支。 通過NY-ESO-1和MART-1肽段配對的T細胞受體-抗原系統，進一步發現 亞克隆免疫逃逸涉及依賴或不依賴于抗原的機制，并且類器官 - T細胞共培養平臺可用于區分這些機制。 對于其中無法獲得足夠的 自體 TIL的患者，通過類器官-NK細胞共培養體系，發現腫瘤類器官誘導 NK細胞激活方面 的顯著差異，并與MHC-I的高表達呈負相關關系。 令人意外的是，盡管進行了全面的基因組和轉錄組學特征分析， 研究者們 發現僅憑描述性數據無法準確識別具有免疫逃逸能力的 腫瘤 亞克隆 ， 免疫逃逸相關基因的突變分析、PD-L1表達水平檢測以及 在轉錄水平的 差異表達分析均未能預測逃逸表型。

最后，研究者們通過 多重免疫熒光 技術 揭示了 不同免疫逃逸機制的局部免疫成分，結果表明，T細胞逃逸類器官來源區域表現出結構化腫瘤細胞巢，而非T細胞逃逸區域表現出腫瘤細胞混亂、廣泛壞死以及伴隨中性粒細胞和明顯的CD8+T細胞的浸潤。巨噬細胞在T細胞逃逸區域主要局限于基質，在非T細胞逃逸區域則與腫瘤細胞直接混合，提示復雜的微環境可能為免疫敏感的腫瘤克隆提供額外的免疫逃逸途徑。

綜上， 這項研究建立的類器官-T細胞共培養平臺能夠在單克隆分辨率下功能性識別免疫逃逸 腫瘤細胞 亞克隆，揭示腫瘤通過亞克隆異質性而非單一機制實現免疫逃逸。 未來需擴大樣本規模并在更多癌種中驗證該平臺的通用性，同時建立與臨床免疫治療響應的直接關聯以指導個性化治療策略。

https://doi.org/10.1016/j. ccell.2025.06.012

制版人： 十一

參考文獻

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2 . Borghaei, H., Paz-Ares, L., Horn, L., Spigel, D.R., Steins, M., Ready, N.E., Chow, L.Q., Vokes, E.E., Felip, E., Holgado, E., et al. (2015). Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 373, 1627–1639. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1507643.

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4 . Enfield, K.S.S., Colliver, E., Lee, C., Magness, A., Moore, D.A., Sivakumar, M., Grigoriadis, K., Pich, O., Karasaki, T., Hobson, P.S., et al. (2024). Spatial Architecture of Myeloid and T Cells Orchestrates Immune Evasion and Clinical Outcome in Lung Cancer. Cancer Discov. 14 , 1018–1047. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1380.

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