撰文 | Qi

免疫治療是近年來癌癥治療領域的重大突破，尤其是針對PD-1/PD-L1等免疫檢查點的抑制劑（ICIs），已在多種癌癥中展現出顯著療效。然而，約70%的患者對ICIs無反應或產生耐藥性，這促使科學家深入探索T細胞耗竭（T cell exhaustion,Tex）的分子機制，以尋找新的治療靶點。CD8+ T細胞是抗腫瘤免疫的核心效應細胞，但在慢性感染或腫瘤微環境（TME）中，持續的抗原刺激和免疫抑制信號會導致其功能逐漸喪失，表現為增殖能力下降、效應分子（如IFN-γ、顆粒酶）分泌減少及抑制性受體（如PD-1、TIM-3）表達上調。這種耗竭狀態限制了免疫治療的療效。近年研究發現，代謝重編程是T細胞耗竭的關鍵驅動因素，尤其是氧化應激和線粒體功能障礙【1, 2】。然而，具體的調控機制尚不完全清楚。

2025年6月27日，來自美國Van Andel研究所的Russell G. Jones團隊在Nature Immunology雜志上發表了文章The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion，通過轉錄組分析發現終末耗竭的CD8+ T細胞中NRF2通路顯著激活，雖能增強谷胱甘肽合成，卻加速了T細胞耗竭。進一步機制研究表明，NRF2直接上調PTGIR的表達，而PTGIR信號通過抑制T細胞代謝（如氧化磷酸化和糖酵解）和效應功能（如IFN-γ分泌），促進耗竭相關基因（如TOX、PD-L1）的表達。在慢性感染和腫瘤模型中，沉默PTGIR可顯著增強CD8+ T細胞的抗腫瘤活性。這一發現揭示了PTGIR作為NRF2依賴的新型免疫檢查點，為克服T細胞耗竭提供了潛在靶點。

該團隊首先通過meta分析公共RNA-seq數據，發現耗竭性T細胞（Tex）中NRF2（核因子E2相關因子2）通路顯著富集。為驗證NRF2的作用，他們構建了T細胞特異性Keap1敲除小鼠（Cd4-Cre; Keap1fl/fl，以下簡稱為Keap1?/?），證實KEAP1缺失導致NRF2靶基因（如Nqo1、Gclc）表達上調。在慢性LCMV感染模型中，Keap1?/?小鼠的抗原特異性CD8+ T細胞擴增顯著減少，并更快表達PD-1和TIM-3，且Keap1?/?T細胞在腫瘤模型中表現出更差的抗腫瘤效果，提示NRF2過度激活促進耗竭。通過RNA-seq分析，他們發現Keap1?/? T細胞中Ptgir（編碼PTGIR）表達顯著上調，染色質免疫沉淀（ChIP-seq）證實NRF2直接結合Ptgir啟動子，有趣的是，PTGIR的表達與T細胞耗竭程度呈正相關。為驗證PTGIR的功能，他們在OT-I T細胞中過表達PTGIR，發現其抗腫瘤能力顯著下降，相反，在Keap1?/? T細胞中敲除NRF2可降低PTGIR表達并恢復效應功能。這些結果表明，PTGIR是NRF2下游的關鍵效應分子。

通過轉錄組和代謝分析，該團隊發現PTGIR激動劑（iloprost）處理可顯著抑制T細胞的增殖和代謝，同時上調耗竭相關基因。此外，iloprost還抑制了IFN-γ和TNF-α的分泌，進一步證實PTGIR信號的免疫抑制作用。在體內實驗中，沉默PTGIR顯著提升了CD8+ T細胞的擴增和效應功能。在MC38和B16腫瘤模型中，PTGIR敲低的OT-I T細胞表現出更強的腫瘤控制能力，且TILs中耗竭標志物（PD-1、TOX）減少，這些結果支持PTGIR作為潛在的免疫治療靶點。

綜上，這項工作揭示了NRF2-PTGIR軸在CD8+ T細胞耗竭中的核心作用，未來研究可進一步探索以下方向，比如開發PTGIR特異性抑制劑或聯合PD-1阻斷劑，分析患者TILs中NRF2/PTGIR表達與免疫治療響應的相關性等，為改善癌癥免疫治療提供新策略。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02185-9

制版人： 十一

參考文獻

1. Scharping, N. E. et al. Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion. Nat. Immunol. 22, 205–215 (2021). 2. Vardhana, S. A. et al. Impaired mitochondrial oxidative phosphorylation limits the self-renewal of T cells exposed to persistent antigen.Nat. Immunol.21, 1022–1033 (2020).

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