前言

近年來(lái)，年輕乳腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)有逐漸升高的趨勢(shì)，而在中國(guó)，年輕乳腺癌的發(fā)病率更高，發(fā)病年齡更低[1]。而HER2陽(yáng)性乳腺癌，作為乳腺癌中一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后相對(duì)較差的亞型，約占所有乳腺癌病例的15%-20%。隨著乳腺癌診療技術(shù)的快速發(fā)展、創(chuàng)新療法的廣泛應(yīng)用以及靶向藥物的普及，我國(guó)乳腺癌患者的生存預(yù)后顯著改善，5年生存率已提升至83.2%[2]，逐步接近國(guó)際先進(jìn)水平。與此同時(shí)，小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療能進(jìn)一步降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，為患者帶來(lái)了長(zhǎng)期生存希望。本文特別分享一例年輕新輔助未達(dá)病理完全緩解（non-pCR）患者的治療經(jīng)歷。新輔助采取大小分子聯(lián)合的TCbH+吡咯替尼，術(shù)后MP分級(jí)3級(jí)，隨后完成14周期的恩美曲妥珠單抗（T-DM1）輔助治療。根據(jù)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)及指南推薦，結(jié)合患者本身存在的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)情況，經(jīng)與患者充分溝通，繼續(xù)給予奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療1年。臨床給藥采用劑量遞增方案，以期降低腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的治療依從性。目前患者仍在治療中，病情控制良好，不良反應(yīng)可控、可耐受。

病例提供專(zhuān)家簡(jiǎn)介

張妍生 教授

• 甘肅省中心醫(yī)院/甘肅省婦幼保健院

• 乳腺一科 碩士，主治醫(yī)師

• 專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)：主要從事乳腺良性腫瘤、乳腺炎性疾病、乳腺惡性腫瘤的診治。參與蘭州市課題3項(xiàng)，參編專(zhuān)著1部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)環(huán)境腫瘤學(xué)專(zhuān)委會(huì)委員。獲得由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸醫(yī)師分會(huì)MDT委員會(huì)主辦的2019年“達(dá)醫(yī)生-例達(dá)巔峰”胃腸腫瘤蘭州海選賽第二名、半決賽“最佳風(fēng)采獎(jiǎng)”；獲2020國(guó)際NOSES經(jīng)典手術(shù)視頻大賽（北賽區(qū)）“銀獎(jiǎng)”、總決賽“優(yōu)秀獎(jiǎng)”；獲2024年蘭州市科普講解大賽決賽三等獎(jiǎng)

病例點(diǎn)評(píng)專(zhuān)家簡(jiǎn)介

馬秀芬 教授

• 甘肅省中心醫(yī)院/甘肅省婦幼保健院

• 乳腺一科主任 主任醫(yī)師 碩士研究生導(dǎo)師

• 甘肅省第一層次領(lǐng)軍人才

• 中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)乳腺專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 甘肅省婦幼保健協(xié)會(huì)乳腺專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

• 甘肅省抗癌協(xié)會(huì)乳腺專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 甘肅省醫(yī)師協(xié)會(huì)普外醫(yī)師分會(huì)乳腺外科醫(yī)師委員會(huì)副主任委員

• 甘肅省老年醫(yī)學(xué)會(huì)甲狀腺乳腺專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)乳腺專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• 甘肅省醫(yī)師學(xué)會(huì)整合醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 甘肅省抗癌協(xié)會(huì)第二屆腫瘤靶向治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

病史簡(jiǎn)介：

患者汪XX，女，34歲，體重60Kg。

主訴：2024年1月8日因右乳腫物入院。

婚育月經(jīng)史：已婚，G3P2。

既往史及家族史：體健，否認(rèn)“高血壓、糖尿病、心臟病”病史，否認(rèn)“結(jié)核、肝炎”等傳染病史，預(yù)防接種史:不詳，過(guò)敏史:無(wú)，外傷史:無(wú)，手術(shù)史:2012年行“闌尾切除術(shù)”，輸血史：無(wú)；否認(rèn)腫瘤家族史。

查體：雙乳對(duì)稱(chēng)，乳頭凸，無(wú)溢液，無(wú)凹陷，雙乳皮膚未見(jiàn)異常。右乳上象限12點(diǎn)距離乳暈3.0cm可觸及一大小約4.0cm×3.0cm腫物，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，邊界不楚，腫物局部與皮膚無(wú)明顯粘連，左乳未觸及明顯腫物。右腋下觸及一大小約1.5cm×1.0cm腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬，左腋下未觸及異常，雙鎖骨上、下淋巴結(jié)未觸及異常。

影像學(xué)檢查：

乳腺彩超（2024年1月8日，門(mén)診）

影像表現(xiàn)：右乳11-12點(diǎn)低回聲團(tuán)塊41mm×30mm×15mm（BI-RADS-6類(lèi)），右乳8點(diǎn)低回聲結(jié)節(jié)8mm×5mm（BI-RADS-3類(lèi)），左乳未見(jiàn)明顯占位性病變（BI-RADS-1類(lèi)）。

圖1 2024年1月8日乳腺彩超

雙乳數(shù)字化攝影（2024年1月8日，門(mén)診）

1.右乳上象限12-1點(diǎn)占位伴鈣化 ，大小約27mm×21mm，符合BI-RADS-6類(lèi)； 2.左乳鈣化，符合BI-RADS-2類(lèi)；3.雙乳腺增生，部分呈結(jié)節(jié)狀；4.ACR-c

圖2 2024年1月8日雙乳數(shù)字化攝影

磁共振乳腺+雙腋區(qū)平掃+DWI+PWI+增強(qiáng)

影像表現(xiàn)：1.右乳上象限為主多發(fā)不規(guī)則占位，最大病灶位于12點(diǎn)，大小約3.5cm×2.7cm×2.4cm，符合BI-RADS-6類(lèi)；2.左乳多發(fā)點(diǎn)狀強(qiáng)化，符合BI-RADS-2類(lèi)；3.右腋區(qū)部分淋巴結(jié)增大，較大者大小約1.4cm×0.9cm×0.8cm。

圖3 磁共振乳腺+雙腋區(qū)平掃+DWI+PWI+增強(qiáng)

右乳腫物穿刺活檢術(shù)+右腋下淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)：

2024年1月1日在局麻下行右乳腫物穿刺活檢術(shù)+右腋下淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果：1.（右乳腫物）浸潤(rùn)性癌，非特殊類(lèi)型，2級(jí)（評(píng)分：3+2+1=6）。免疫組化結(jié)果：ER（強(qiáng)+，90%），PR（弱 +，5%），Her-2（3+），Ki67（增殖指數(shù)50%），AR（+），EGFR（-），CK5/6（-），E-Ca（+），P120（膜+），P53（野生型），P63、Calponin（肌上皮缺失），CKP+CD31、CKP+D2-40（未見(jiàn)癌栓），Syn（-），CgA（-）；

2.（右腋下淋巴結(jié)）見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌。

圖3 右乳腫物穿刺組織HER2免疫組化染色

初步診斷：

乳腺癌 臨床分期：cT2N1M0 ⅡB期，分子分型為L(zhǎng)uminal B(Her-2陽(yáng)性)型。

治療經(jīng)過(guò)及療效評(píng)估：

新輔助治療：

2024年1月17日-2024年5月27日

完成6周期TCbH + 馬來(lái)酸吡咯替尼新輔助治療。

新輔助治療后影像學(xué)評(píng)估結(jié)果如下：

腫瘤標(biāo)志物

CA-153變化趨勢(shì)

CEA 變化趨勢(shì)

2024年1月17日-2024年5月27日

完成6周期TcbH + 馬來(lái)酸吡咯替尼新輔助治療

療效評(píng)價(jià)：PR

2024年6月5日在全麻下行右側(cè)根治性乳房切除術(shù)+右腋下淋巴結(jié)根治性切除術(shù)

圖4 術(shù)后病理鏡下圖片

術(shù)后病理結(jié)果：術(shù)后病檢回報(bào)：（右乳）浸潤(rùn)性癌，非特殊類(lèi)型，伴高級(jí)別導(dǎo)管原位癌，小葉癌化；組織學(xué)分級(jí)：Ⅱ級(jí)（評(píng)分：2+3+1=6），腫瘤位置：上象限，腫瘤大小：?jiǎn)蝹€(gè)病灶，體積1.5cm×1cm×1cm，脈管侵犯:（+）乳頭、皮膚、基底:（-），其余象限乳腺組織：內(nèi)上象限、內(nèi)下象限:（-）；淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移率：1/33。（右乳切口上切緣）未見(jiàn)癌灶；（胸大小肌間組織）未見(jiàn)癌灶。

免疫組化結(jié)果：【腫物】ER（強(qiáng)+，90%），PR（-），Her-2（3+），Ki67（增殖指數(shù)30%），CKP+CD31（提示血管內(nèi)未見(jiàn)癌栓），CKP+D2-40（提示淋巴管內(nèi)見(jiàn)癌栓）；【淋巴結(jié)】ER（強(qiáng)+，90%），PR（-），Her-2（3+），Ki67（增殖指數(shù)5%）。

術(shù)后病理分期：ypT1cN1aM0 ⅡA期，分子分型：Luminal B（Her-2陽(yáng)性）型

M-P分級(jí)：3級(jí)

后續(xù)治療方案：

輔助治療

1. 靶向治療：2024年6月24日-2025年4月14日行恩美曲妥珠單抗治療14周期；

2. 放療：2024年8月26日-2024年10月10日完成術(shù)后放療；

3. 內(nèi)分泌治療：2024年6月至今，OFS+AI內(nèi)分泌治療。

強(qiáng)化輔助治療

2025年4月23日給予馬來(lái)酸奈拉替尼（40mg/片）強(qiáng)化治療至今

給藥方案：3+4+6劑量遞增給藥

第一周3片/天，未出現(xiàn)腹瀉

第二周4片/天，未出現(xiàn)腹瀉

第三周6片/天，腹瀉1-2次/天

鹽酸洛哌丁胺預(yù)防性用藥：

第1-2周：4mg，3次/日

第3-4周：4mg，2次/日

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

?大小分子聯(lián)合在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中的新方向

近年來(lái)，乳腺癌治療已經(jīng)從以根治性手術(shù)為主的局部治療，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樵诰珳?zhǔn)分型基礎(chǔ)下的綜合治療。針對(duì)早期可手術(shù)和局部晚期乳腺癌患者，新輔助治療是非常重要的治療手段，經(jīng)過(guò)多年探索，新輔助治療策略更加完善，并為患者帶來(lái)了更好的臨床獲益。隨著PHEDRA[5]研究探索了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽與安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽在新輔助治療HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌中的有效性和安全性，結(jié)果顯示吡咯替尼組pCR率顯著提高，證實(shí)了“吡咯替尼+曲妥珠單抗”這一新輔助方案能為HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者帶來(lái)益處。盡管缺乏TKI與帕妥珠單抗在新輔助治療中的頭對(duì)頭研究，基于臨床適應(yīng)證，吡咯替尼+曲妥珠單抗被視為新輔助治療的可選方案。大小分子聯(lián)合基于PHEDRA研究的證據(jù)支持，指南將化療+曲妥珠單抗（H）+吡咯替尼納入考慮方案中。

?重視早期乳腺癌的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，年輕乳腺癌值得關(guān)注

相較西方國(guó)家，我國(guó)乳腺癌患者更趨年輕化，如美國(guó)乳腺癌的中位發(fā)病年齡為62~64歲，＜40歲的乳腺癌僅占所有乳腺癌的4.9%，而在中國(guó)等東亞國(guó)家，乳腺癌的中位發(fā)病年齡約為45~49歲[1]。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)＜40歲乳腺癌患者占所有乳腺癌的14.9%，＜35歲者占6.5%[1]。相對(duì)而言，年輕乳腺癌患者具有更高危的臨床病理特征和較差的預(yù)后，即患者越年輕，其預(yù)后可能越差，這與年輕乳腺癌生物學(xué)行為侵襲性更強(qiáng)有關(guān)[6]。年輕乳腺癌傾向于具有更高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的特征，組織學(xué)分級(jí)更高，Ki-67高表達(dá)比例更高，脈管浸潤(rùn)的比例更高[1]。

?強(qiáng)化輔助治療進(jìn)一步降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

KATHERINE研究顯示，新輔助non-pCR患者即便接受恩美曲妥珠單抗治療后，3年和7年疾病復(fù)發(fā)率仍分別達(dá)12%[7]和20%[8]。為進(jìn)一步降低臨床復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化輔助治療應(yīng)運(yùn)而生。而ExteNET[9]研究結(jié)果顯示，對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，輔助治療后序貫?zāi)卫婺釓?qiáng)化輔助治療可降低2年疾病復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%。對(duì)于non-pCR患者，奈拉替尼治療的5年無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（iDFS）率為85.0%（95%CI：77.0～90.4），絕對(duì)獲益達(dá)7.4%（HR=0.60；95%CI：0.33～1.07）；5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DDFS）率為86.8%（95% CI：79.0～91.9），絕對(duì)獲益達(dá)7.0%（HR=0.61；95%CI：0.32～1.11）；8年總生存（OS）率為91.3%，絕對(duì)獲益達(dá)9.1%（HR=0.47；95%CI 0.23～0.92），降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)53%（HR=0.47,95%CI：0.23-0.92，p=0.031）。

本例年輕患者經(jīng)診斷為HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌，根據(jù)指南推薦及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床首先給予6周期TCbHPyr新輔助治療，療效達(dá)到PR；后行手術(shù)治療，術(shù)后病理顯示non-pCR（MP 3級(jí)）。為了進(jìn)一步控制病情，臨床給予14周期的恩美曲妥珠單抗輔助治療。但KATHERINE研究結(jié)果顯示，新輔助治療后non-pCR患者接受恩美曲妥珠單抗治療，中位隨訪8.4年后，近20%的患者在7年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)，腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率為7%，提示即使接受恩美曲妥珠單抗治療，仍有部分患者面臨著疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，特別是腦轉(zhuǎn)移。ExteNET研究[9]顯示，隨訪5年時(shí)，奈拉替尼組首次CNS復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率為0.7%，而安慰劑組為2.1%。奈拉替尼的出現(xiàn)則為此類(lèi)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2患者提供了新的治療方法。在患者完成恩美曲妥珠單抗輔助治療后，繼續(xù)給予奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療1年。目前患者仍在治療中，病情控制良好。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)乳腺外科學(xué)組. 中國(guó)年輕乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)（2022）[J] . 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2023, 103(6) : 387-403. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220907-01895.

[2] Tao X, et al. Asia Pac J Clin Oncol, 2023 Dec19(5):645-654

[3] Chan A, Delaloge S, Holmes F A, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(3).

[4] Chan A , Moy B , Mansi J , et al. Final efficacy results of neratinib in HER2-positive hormone receptor-positive early-stage breast cancer from the phase III ExteNET trial[J]. Clinical Breast Cancer, 2020.

[5] Wu J, Jiang Z, Liu Z, et al. Neoadjuvant pyrotinib, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive breast cancer (PHEDRA): a double-blind, randomized phase 3 trial. BMC Med. 2022;20(1):498. Published 2022 Dec 27. doi:10.1186/s12916-022-02708-3

[6] Yang H, Ouyang QC, Yan M, et al. Age at initial diagnosis and prognosis of breast cancer: a nationwide multicenter retrospective study in China. Ann Transl Med. 2022 Aug;10(15):813. doi: 10.21037/atm-22-302.

[7] von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.

[8] [13] Loibl S, Mano M, Untch M, et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. Cancer Res. 2024;84(5_Supplement):GS4-06.

[9] Chan A, Delaloge S, Holmes F A, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(3).

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