前言

人表皮生長因子受體2（HER2）陽性轉移性乳腺癌（MBC）隨著抗HER2藥物的發展和臨床應用，已經從侵襲性強、預后較差的分子分型轉為預后較好的乳腺癌分子分型。HER2陽性MBC一線治療方案如紫杉和曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗或者吡咯替尼已經被臨床廣泛接受，隨著眾多抗HER2藥物的出現，二線及以后的治療選擇困惑成為關注焦點。為進一步優化臨床實踐，醫脈通特邀華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院姚靜教授，結合《中國抗癌協會/中華醫學會腫瘤學分會乳腺癌診療指南與規范（2025年版 精要本）》（簡稱2025年版乳腺癌“小紅書”），解讀HER2陽性MBC二線及后線治療的關鍵循證證據與診療要點。

一、指南推薦

? HER2陽性MBC的二線及后線治療方案

表1. 《乳腺癌小紅書2025版》HER2陽性MBC的治療方案

二、循證證據

HER2陽性MBC具有獨特的生物學特性，治療方案涵蓋靶向治療、化療等綜合策略。這些策略的選擇與優化，均基于一系列深入的臨床循證證據。讓我們跟隨姚靜教授，一同探尋這些治療方案推薦背后的關鍵研究，以及這些研究為HER2陽性MBC患者帶來的治療希望與生存改善。

對于HER2陽性MBC的二線治療選擇，推薦方案為德曲妥珠單抗（T-DXd）[1,2]（無論患者是否存在腦轉移情況）；考慮的方案包括恩美曲妥珠單抗（T-DM1）[3,4]以及吡咯替尼聯合卡培他濱[5,6]；可選方案包括曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗及化療，腦轉移患者可選曲妥珠單抗聯合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）及化療。

DESTINY-Breast03[1,2]是一項開放標簽、隨機、國際多中心的III期臨床試驗，旨在評估T-DXd對比T-DM1二線治療HER2陽性不可切除或轉移性乳腺癌患者的療效與安全性。研究共納入524例既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者，按1:1隨機分配進入T-DXd組或T-DM1組接受治療。主要研究終點為盲法獨立評審委員會（BICR）評估的無進展生存期（PFS）。關鍵次要終點是總生存期（OS）。

研究結果顯示，與T-DM1相比，T-DXd展現出顯著的PFS獲益，經BICR評估的中位PFS達到28.8個月，T-DM1組為6.8個月（HR 0.33，95%CI 0.26–0.43；p<0.0001；圖1），約為T-DM1組的4倍。

圖1. DESTINY-Breast03研究BICR評估的PFS結果[1]

截至數據截止日期（2023年11月20日），共觀察到236例OS事件：T-DXd組110例（42.1%），T-DM1組126例（47.9%）。T-DXd組的中位OS為52.6個月，T-DM1組為42.7個月（HR 0.73，95%CI 0.56–0.94；圖2）。相較于T-DM1，在各亞組中均觀察到T-DXd的OS獲益更優。

圖2. DESTINY-Breast03研究OS結果[2]

安全性方面，兩組任何級別的治療過程中出現的不良事件（TEAE）發生率相似（T-DXd 99.6% vs T-DM1 95.4%）。T-DXd組因藥物相關TEAE導致停藥的比例較高（22.6% vs 7.3%），主要原因為肺炎和間質性肺病（ILD）。T-DM1組主要停藥原因是肺炎和血小板計數減少。兩組均未發生4-5級肺炎或ILD事件。

在DESTINY-Breast03的長期隨訪中，T-DXd的安全性仍然可控，未出現新的安全性事件。DESTINY-Breast03研究奠定了T-DXd二線治療HER2陽性晚期乳腺癌的標準地位。隨著醫保政策的開放，T-DXd的可及性大大增加，其臨床應用為HER2陽性MBC患者帶來獲益。

EMILIA[3,4]于2012年發表數據，是一項隨機、開放標簽、III期試驗，基于10余年前的時代背景，T-DM1作為第一代ADC已經發揮了很好的引領作用。EMILIA旨在評估T-DM1對比拉帕替尼聯合卡培他濱二線治療HER2陽性MBC患者的療效和安全性。研究共入組991例既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的患者，按照1:1隨機分配進入T-DM1組和對照組（拉帕替尼聯合卡培他濱）。主要研究終點為獨立審查委員會評估的PFS和OS。

通過獨立審查評估，T-DM1組的中位無進展生存期為9.6個月，對照組為6.4個月（HR 0.65，95%CI 0.55-0.77；P<0.001；圖3）。最終OS的分析顯示，T-DM1組的OS獲益得以維持。在意向治療（ITT）人群中，對照組的中位OS為25.9個月，而T-DM1組的中位OS為29.9個月（HR 0.75，95%CI 0.64–0.88；P<0.001）。在預先指定的亞組分析中，T-DM1的OS獲益在大多數臨床相關亞組中保持一致（圖4）。

圖3. EMILIA研究獨立審查評估的PFS[3]

圖4. EMILIA研究最終OS[4]

安全性分析顯示，對照組≥3級不良事件發生率高于T-DM1組(57% vs 41%)。主要不良事件方面，T-DM1組以血小板減少和血清轉氨酶水平升高（AST）升高為主，對照組中腹瀉、惡心、嘔吐和掌跖紅腫疼痛的發生率較高。兩組停藥率無顯著差異，但T-DM1組劑量調整需求更低。整體而言，T-DM1顯示出相對更優的安全性特征。

EMILIA研究數據證實，T-DM1對于既往接受過治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者是一種有效且可耐受的治療方法，在當時奠定了T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中的地位。

PHOEBE[5,6]是一項在中國29家中心開展的開放標簽、隨機、對照、III期臨床試驗，數據在2021年發表，旨在對比吡咯替尼聯合卡培他濱與拉帕替尼聯合卡培他濱在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性MBC患者療效和安全性。研究納入267例HER2陽性MBC患者，按1:1比例隨機分配接受卡培他濱聯合吡咯替尼（吡咯替尼組）或拉帕替尼（拉帕替尼組）治療。主要研究終點是由盲態獨立中心評估的PFS。

研究結果顯示，吡咯替尼組由盲態獨立中心評估的中位PFS達12.5個月，而拉帕替尼組為6.8個月（HR 0.39，95%CI 0.27-0.56，P<0.0001）。這一結果表明吡咯替尼聯合卡培他濱方案在延緩疾病進展方面具有顯著優勢。所有預設亞組的PFS亞組分析結果與整體結果一致。

圖5. PHOEBE研究盲態獨立中心評估的PFS結果[5]

截至2023年3月15日，相較于拉帕替尼組，吡咯替尼組中位OS顯著延長（39.4個月 vs 28.6個月；HR 0.78，95%CI 0.57-1.08；P=0.067）。吡咯替尼組3年OS率為55.8%，高于拉帕替尼組的43.4%。在不同既往化療線數的亞組中，吡咯替尼組的PFS和OS獲益均更顯著。

圖6. PHOEBE研究OS更新結果[6]

圖7. PHOEBE研究亞組分析

安全性方面，最常見的≥3級的不良事件為腹瀉（吡咯替尼組31%，拉帕替尼組8%）和手足綜合征（吡咯替尼組16%，拉帕替尼組15%）。吡咯替尼組14例（10%）患者和拉帕替尼組11例（8%）患者報告了嚴重不良事件。吡咯替尼組無治療相關死亡事件，拉帕替尼組有1例猝死被認為與治療相關。

PHOEBE研究結果顯示，吡咯替尼聯合卡培他濱顯著改善了PFS，且毒性可控，可作為曲妥珠單抗和化療后HER2陽性轉移性乳腺癌患者的治療選擇。此外，OS結果的更新進一步支持了其在HER2陽性乳腺癌晚期二線治療中的應用。由于其可及性高，被眾多國內臨床專家認可為曲妥珠單抗治療后二線治療選擇。

對于HER2陽性MBC的二線后治療策略，推薦方案為奈拉替尼聯合卡培他濱[7]；考慮的治療策略包括尚未使用過的抗HER2治療、拉帕替尼聯合卡培他濱、曲妥珠單抗聯合CDK4/6抑制劑及氟維司群（在激素受體陽性時）；可選方案則包括參加臨床試驗、伊尼妥單抗聯合化療、tucatinib聯合曲妥珠單抗及化療、tucatinib聯合T-DM1，以及馬吉妥昔單抗聯合化療（指南提示對于國內尚未上市或未批準相關適應證的藥物，臨床實踐需謹慎選擇）。

NALA[7]是一項隨機、陽性對照的III期臨床試驗，于2020年發表，旨在比較奈拉替尼聯合卡培他濱（N+C）與拉帕替聯合卡培他濱（L+C）在治療經過至少兩種HER2靶向治療的HER2陽性MBC患者中的療效。研究最終入組621例患者，按1:1的比例隨機分配至N+C組或L+C組。共同主要研究終點為PFS和OS。如果達到任一主要研究終點，NALA試驗即被視為結果陽性。

療效分析顯示，N+C組較L+C組顯著改善了PFS（8.8個月 vs 6.8個月, HR 0.76，95%CI 0.63-0.93；P=0.0059；圖8A），限制性均值分析顯示PFS延長2.2個月。盡管N+C組OS有延長趨勢（HR 0.88），但未達統計學差異（P=0.2086；圖8B）。N+C組ORR（32.8% vs 26.7%）和中位緩解持續時間（8.5 vs 5.6個月）更優，且12個月持續緩解率更高（36.9% vs 16.8%）。此外，N+C組中樞神經系統干預累積發生率顯著更低（22.8% vs 29.2%，P=0.043）。

圖8. NALA研究PFS（A）和OS（B）結果[7]

NALA研究證實N+C方案較L+C顯著延長HER2陽性轉移性乳腺癌患者的PFS，并降低中樞神經系統干預風險，為經多線治療失敗的患者提供了新的治療選擇。

總 結

近年來，HER2陽性MBC的治療已取得顯著進展，靶向藥物如曲帕雙靶、T-DXd和吡咯替尼等，不僅顯著延長了患者生存期，還提高了生活質量。隨著新型抗體藥物偶聯物（ADC）及聯合策略的應用，HER2陽性MBC患者的預后將持續改善。未來，治療將朝著更加精準化和個體化的方向發展，進一步優化治療策略以最大化患者的獲益。

專家簡介

姚靜 教授

• 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

• 腫瘤中心乳腺腫瘤內科主任

• 主任醫師，副教授，碩士生導師，腫瘤學博士

• 中華醫學會腫瘤分會乳腺腫瘤學組委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

• 中國抗癌協會腫瘤異質性與個體化治療專業委員會常委

• 中國抗癌協會乳腺腫瘤中西醫整合專委會常委

• 中國抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會委員

• 中國抗癌協會多學科MDT專業委員會委員

• 中國抗癌協會腫瘤臨床化療青年委員會委員

• 中國女醫師協會乳腺專業委員會委員

• 湖北省醫學生物免疫學會轉化醫學委員會常委

• 湖北省醫學生物免疫學會乳腺腫瘤專委會主任委員

參考文獻：

[1] Hurvitz SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02420-5. Epub 2022 Dec 7.

[2] Cortés J, et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2208-2215. doi: 10.1038/s41591-024-03021-7.

[3] Verma S, et al. EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91. doi: 10.1056/NEJMoa1209124.

[4] Diéras V, et al.Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):732-742. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30312-1. Epub 2017 May 16.

[5] Xu B, et al. PHOEBE Investigators. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):351-360. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30702-6.

[6] Xu B, Ma F, Yan M, et al. Updated overall survival (OS) outcomes from the phase 3 PHOEBE trial of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. 2023 ABC7 . OR98.

[7] Saura C,et al.NALA Investigators. Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With ≥ 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3138-3149. doi: 10.1200/JCO.20.00147.

編輯：WInnie

審校：姚靜教授

排版：KIKI

執行：Faline

醫脈通是專業的在線醫生平臺，“感知世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平臺的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列產品，全面滿足醫學工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平臺旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學信息。本平臺發布的內容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫學信息以外的目的，本平臺不承擔相關責任。本平臺對發布的內容，并不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯系，我們將盡快處理。