被稱為“癌王”的胰腺導管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma,PDAC）高發神經侵犯（Neural Invasion,NI），嚴重影響病人預后及生存質量。外科醫生在臨床實踐中發現，局部神經清掃手術能減少病人術后復發，但其原因及機制尚未清晰。

為了描繪胰腺癌的“神經暗網”地圖，2025年7月17日， 重慶醫科大學/北京大學生物醫學前沿創新中心張澤民教授、廣東省人民醫院陳汝福、張慶玲教授、深圳灣實驗室陳敏敏副研究員合作在Cancer Cell上發表了文章Integrated single-cell and spatial transcriptomics uncover distinct cellular subtypes involved in neural invasion in pancreatic cancer。研究者對25例PDAC患者的62例樣本進行了單細胞/單細胞核測序及空間轉錄組測序，結合mIHC、病理形態學分析及體外實驗，系統對比不發生神經侵犯與發生神經侵犯的胰腺癌組織，刻畫了人胰腺癌組織中神經束的內外微環境，解析了腫瘤相關神經束的具體細胞組分及其與癌細胞、免疫細胞和基質細胞的相互作用，揭示了癌細胞發生神經束侵襲轉移（Neural Invasion, NI）的細胞及分子機制。研究 發現低神經侵犯與高神經侵犯的組織有著顯著的組成差異。低NI的腫瘤組織中，有更多的終末分化效應記憶性CD8 T細胞（ terminally differentiated effector memory T cells ，Temra）、B細胞、漿細胞，提示可能有更多三級淋巴結構（Tertiary Lymphoid Tissues, TLSs）的形成。而高NI的腫瘤組織中，則有更高豐度的調節性T細胞（Regulatory T cells, Tregs）、炎性巨噬細胞NLRP3 + Macro，以及 肌成纖維細胞 （myofibroblastic Cancer-Associated Fibroblast, my CAF ）。

那這些細胞（可疑人員）是否真的在神經侵犯位點附近（作案現場）出現呢？研究者結合病理形態學及 單細胞投射的空轉圖譜 ，鑒定了被侵犯神經束（Invaded Nerves）和未被侵犯神經束（Non-invaded Nerves）附近的細胞組成。結果顯示：腫瘤組織中未被侵犯神經束多被TLSs圍繞，此區域的成纖維細胞高表達CXCL12趨化因子，可能對CXCR4+B細胞起吸引趨化作用并促進TLSs的形成。而被侵犯神經束附近則少見TLSs，取而代之的是炎性巨噬細胞NLRP3+Macro及肌成纖維細胞myCAF的聚集，同時此區域還呈現強烈的TGFβ信號。

案發現場除了有這些免疫細胞和基質細胞，毋庸置疑地還存在著事件的主角：癌細胞和神經相關細胞。接下來，研究者進一步解析了神經束中的細胞組構。研究者發現神經束中除了存在常見的髓鞘化施萬細胞，還存在一群 TGFBI + 施萬細胞，它們特異性高表達生長因子、胞外基質、及軸突趨化因子，提示其可能同時起到促癌生長、誘導神經趨癌性生長、以及促進神經侵犯的作用。有意思的是，在空間上，它們確實分布在腫瘤侵襲神經的前沿！

那么這群施萬細胞受什么因子影響產生，是否具有促癌侵犯的功能呢？研究者分析預測了其接受的細胞因子信號，發現TGF β 1因子名列前茅，且主要來源于 NLRP3 + Macro及my CAF 。體外實驗證明， TGF β 1因子能促使施萬細胞向 S02_Schwann-TGFBI 表型分化 。 TGF β 1 誘導的施萬細胞能顯著促進胰腺癌腫瘤細胞系的侵襲和遷移。總而言之，研究者發現被侵犯神經束附近存在炎性巨噬細胞NLRP3+Macro及肌成纖維細胞myCAF富集，它們分泌的TGFβ1因子誘導施萬細胞向S02_Schwann-TGFBI表型分化，進一步促進癌細胞侵犯神經。

另一方面，在對癌細胞的深入解析中，研究者 通過創新性地整合單細胞轉錄組、空間轉錄組與病理形態學三維證據鏈， 鎖定 兩 類 具有顯著神經侵襲傾向的癌細胞亞群：D09_ Ductal-CEACAM6 和 D04_Ductal-GABRP 。前者呈現低分化基底樣（basal-like）特征及高EMT（上皮-間質轉化）活性，后者則高表達神經遞質受體，呈現為中分化異形腺體樣。 尤為重要的是，這些細胞的基因表達特征與病理形態實現跨維度互證。該發現為AI驅動的病理圖像分析提供了分子基礎——未來僅通過數字化病理切片，或可快速預測腫瘤亞型，指導臨床制定針對神經侵襲的精準阻斷方案。

此研究首次對人腫瘤組織原位神經進行了多組學系統描繪，為日后腫瘤神經生物學的研究提供了寶貴的參考資源。其對腫瘤相關神經束內細胞組成的高分辨率刻畫，鑒定出了重要的外周神經相關類群：三類施萬細胞、神經內成纖維細胞、神經內組織駐留巨噬細胞、神經損傷修復巨噬細胞等。腫瘤微環境細胞對施萬細胞可塑性的調控機制為理解神經-腫瘤互作提供了獨特的視角。研究發現腫瘤相關神經束附近存在TLS結構，提示神經支配（Innervation）在調控抗腫瘤免疫中可能起到關鍵作用。這些開創性的洞察 有望激發后續研究，進一步揭示神經系統 、 免疫組分 及癌細胞 在腫瘤發生、進展及轉移過程中的相互作用機制。

深圳灣實驗室 副研究員陳敏敏、 北京大學 生物醫學前沿創新中心 /昌平實驗室 博士生高沁航、深圳灣實驗室 博士后 寧慧恒、研究助理陳康、助理研究員高洋，廣東省人民醫院余敏醫師、劉超群博士 為 本論文 共同第一作者 。重慶醫科大學/北京大學生物醫學前沿創新中心張澤民教授、廣東省人民醫院陳汝福、張慶玲教授、深圳灣實驗室陳敏敏副研究員為論文共同通訊作者 。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.020

制版人： 十一

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