結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大高發(fā)惡性腫瘤 。 近年來，免疫治療已經(jīng)在錯配修復(fù)缺陷型（dMMR） 的結(jié)直腸癌 患者 中取得了顯著療效 ， 但 超 9 0% 的錯配修復(fù)完整型（pMMR）患者 仍面臨低免疫原性和治療 無效 的困境。 如何改善 pMMR 腸癌的免疫治療療效亟待破局 。

SIRT2 是 一種 NAD? 依賴 的 去乙酰化酶， 是 Sirtuins 家族中 去乙酰化酶活性最強的成員 ， 其 主要定位于細(xì)胞質(zhì) ， 通過催化底物蛋白的賴氨酸去乙酰化和去脂酰化，參與衰老、細(xì)胞周期、基因組穩(wěn)定性等不同疾病和生理過程 。 研究表明， S IRT2 在 C RC 發(fā)生和進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，靶向 S IRT2 可能為 抗腫瘤 治療提供新的策略 。

2025 年 7 月 16 日 ，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院楊孜歡教授 團隊在 Science Translational Medicine 上 發(fā)表 了題為

Targeting SIRT2 induces MLH1 deficiency and boosts antitumor immunity in preclinical colorectal cancer models

研究 團隊 通過對 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院建立的 局部進展期 結(jié)直腸癌臨床 隊列進行 蛋白組學(xué) 分析 發(fā)現(xiàn) ， 抗原呈遞、免疫應(yīng)答和蛋白酶體系統(tǒng)下調(diào)與 C RC 患者不良預(yù)后顯著相關(guān)，進一步 篩 選 到 S IRT2 是 pMMR 結(jié)直腸癌免疫逃逸的關(guān)鍵驅(qū)動 基因 ， 其 高表達 與 CD8? T 細(xì)胞浸潤減少及 I 型干擾素（ IFN ）信號抑制顯著正相關(guān) 。 單細(xì)胞分辨率 多重 免疫 熒光 標(biāo)記 證實 ， SIRT2 高 表達 的 C RC 患者 CD8 ? / CD8 ?G ZMB + / CD8 + PD-1 ? 細(xì)胞 向腫瘤核心區(qū)遷移 明顯減少 ， 患者生存期顯著 低于 S IRT2 低表達的患者 。 CD8? T 細(xì)胞 與靶向抑制 SIRT2 的 CRC 細(xì)胞 直接共培養(yǎng)時， 表現(xiàn)出遷移 、增殖、凋亡、 細(xì)胞毒性和 腫瘤殺傷 功能 顯著增 強 。 進一步 ，研究團隊利用 表面等離子共振（ SPR ） 等 技術(shù) 證實 SIRT2 可以 直接結(jié)合 MLH1 ， 并使 M LH1 去乙酰化 ， 抑制 其 泛素 - 蛋白酶體降解途徑 。 K 402/K443/K461 是 M LH1 的主要去乙酰化 位點。 敲低或 靶向抑制 SIRT2 可以 使 MLH1 發(fā)生超乙酰化并加速 其 降解 ， 核 ds DNA （ p H2AX 標(biāo)記 ） 斷裂 并外泄至胞質(zhì) ， 激活 cGAS - STING 通路 ， 級聯(lián)釋放 IFN-β 、 ISG15 等免疫激活因子 和 趨化因子 CCL5 ， 驅(qū)動 CD8? T 細(xì)胞 的 招募 和 活化 。 與此同時 ， 腫瘤抗原 遞 呈 相關(guān)的 MHC-I 類 分子 （ B 2 M 、 TAP1 ） 表達增強。

為進一步拓展上述發(fā)現(xiàn)的臨床應(yīng)用 ，研究團隊構(gòu)建了 多種 動物 模型 和 患者來源 腫瘤 類器官 模型 ， 聯(lián)合空間轉(zhuǎn)錄組、 高 維流式 、 多重 免疫 熒光 標(biāo)記 技術(shù) 等 ， 多維度揭示了 SIRT2 抑制劑 AGK2 治療 可 驅(qū)動 pMMR 腸癌實現(xiàn) " 冷 - 熱 " 免疫 表型轉(zhuǎn)換 。 基于 全外顯子測序 和生物信息篩選，得到 A GK2 誘導(dǎo)的 Gbp7 突變衍生新抗原 LYCTGKSYL ，該新生抗原多肽 可高效激活 CD8? T 細(xì)胞的增殖與 細(xì)胞毒性 。 免疫細(xì)胞亞群分析顯示， AGK2 治療后腫瘤內(nèi) 中央記憶型 CD8 ? T 細(xì)胞顯著擴增， 并可 激發(fā)持久 的 抗腫瘤免疫記憶。 AGK2 聯(lián)合 PD-1 抗體 在 動物 模型和患者來源類器官中 顯著降低 腫瘤負(fù)荷 并 延長生存期 。 臨床 隊列 關(guān)聯(lián)分析顯示 ， SIRT2 低表達與高腫瘤突變負(fù)荷、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 等 顯著相關(guān) ； 單細(xì)胞 空間 轉(zhuǎn)錄組 公共 數(shù) 據(jù) 集驗證 亦支持 SIRT2 低 表達 的 pMMR -CRC 對 PD-1 抗體響應(yīng)更佳 。以上發(fā)現(xiàn)提示了 S IRT2 可作為免疫治療響應(yīng)的預(yù)測指標(biāo) 。

該研究首次解析了SIRT2去乙酰化MLH1導(dǎo)致CRC免疫逃逸的核心機制，并發(fā)現(xiàn)靶向SIRT2可誘導(dǎo)錯配修復(fù)系統(tǒng)失活，提高腫瘤免疫原性，增強免疫監(jiān)視，該發(fā)現(xiàn)不僅為CRC患者提供了新的治療選擇，也揭示了SIRT2抑制劑協(xié)同增效PD-1抗體治療pMMR腸癌的作用，為突破當(dāng)前免疫治療的適用局限提供了臨床前依據(jù)。

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院 臨床檢驗科 楊孜歡教授 為該 論文 的 通訊作者 ， 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院 博士 研究 生 高倩玲 、 楊蘭蘭 、 助理 研究員葉樹標(biāo) 為 該 論文的共同第一作者 。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adv0766

制版人： 十一

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